3年半曲终-母亲2015年11月21日驾鹤西去-肺腺癌骨脑转19突变,EGFR,CMET扩增

星海公园 发表于 2014-5-22 23:28
居然没有这个简单信息？我也想知道

“没有这个简单信息” --- 那肯定是这样做不行呗。

星海公园 发表于 2014-5-23 10:13
喝下去，再喝点淡水，有啥了不起？

之前试了40毫克的9291溶在水里，通过胃管喂食，持续了一周，没有太大肠胃反应。

如果直接食用，估计对口腔和喉咙有一定损伤

看来克唑替尼的副作用还是要认真对待。。。我爸就是胃口不好。。。。

yuanbh 发表于 2014-5-30 11:13
看来克唑替尼的副作用还是要认真对待。。。我爸就是胃口不好。。。。

从我妈的经历看, 个人觉得克药的副作用有点强, 一天250mg*2, 积胸水, 伤食道. 要控制好药量和灌装.

如果知道具体是哪个靶点, 最好就用更针对性的药, 克药打三个靶点, 副作用也相对更大.

看来280对cmet阳性的效果还是挺不错的，楼主加我q19694122好吗，我也买了280备用，讨论一下

恭喜楼主9291+280的效果这么好，现在用胃管，用184比较麻烦了，药对胃肠刺激的有些大了。

楼主我家的情况和你家相似，如果方便加我Q1227783887，大家交流。
我老婆治疗情况贴

yuanbh 发表于 2014-5-30 11:13
看来克唑替尼的副作用还是要认真对待。。。我爸就是胃口不好。。。。

注意服用后,一定要多喝水把药吞进胃里, 千万不能损伤食道!

Nature：间歇性使用替尼类药物可能避免耐药 (基于对vemurafenib的研究)

http://www.nature.com/nature/jou ... ll/nature11814.html

Modelling vemurafenib resistance in melanoma reveals a strategy to forestall drug resistance

Mutational activation of BRAF is the most prevalent genetic alteration in human melanoma, with ≥50% of tumours expressing the BRAF(V600E) oncoprotein1, 2. Moreover, the marked tumour regression and improved survival of late-stage BRAF-mutated melanoma patients in response to treatment with vemurafenib demonstrates the essential role of oncogenic BRAF in melanoma maintenance3, 4. However, as most patients relapse with lethal drug-resistant disease, understanding and preventing mechanism(s) of resistance is critical to providing improved therapy5. Here we investigate the cause and consequences of vemurafenib resistance using two independently derived primary human melanoma xenograft models in which drug resistance is selected by continuous vemurafenib administration. In one of these models, resistant tumours show continued dependency on BRAF(V600E) MEK ERK signalling owing to elevated BRAF(V600E) expression. Most importantly, we demonstrate that vemurafenib-resistant melanomas become drug dependent for their continued proliferation, such that cessation of drug administration leads to regression of established drug-resistant tumours. We further demonstrate that a discontinuous dosing strategy, which exploits the fitness disadvantage displayed by drug-resistant cells in the absence of the drug, forestalls the onset of lethal drug-resistant disease. These data highlight the concept that drug-resistant cells may also display drug dependency, such that altered dosing may prevent the emergence of lethal drug resistance. Such observations may contribute to sustaining the durability of the vemurafenib response with the ultimate goal of curative therapy for the subset of melanoma patients with BRAF mutations.


文章研究的是BRAF激活突变所致黑色素瘤，使用BRAF抑制剂vemurafenib治疗后产生耐药性，而惊人的发现是一旦肿瘤产生耐药性，药物反而会促进耐药癌细胞的增殖，及时停药则能防止耐药性的产生。他们把这种现象叫做耐药癌细胞的药物依赖性（drug dependency），基于这一理论自然导出了间歇给药疗法（intermittent dosing），并且用裸鼠模型证明间歇给药优于持续给药。
从达尔文的经典学说来看，肿瘤耐药突变实质是一种适者生存的进化，需要外界施加一个选择压力（也叫进化压力，selective pressure），药物就是肿瘤耐药突变的促成因子，因此即使撤除药物可能避免肿瘤进化产生耐药性。总之，肿瘤治疗也需坚持游击策略，我们的身体承受不起阵地战，而且癌细胞可能越打越强，只能“敌进我退，敌驻我扰，敌疲我打，敌退我追”。

图b，红线是持续给药，耐药肿瘤持续生长；蓝线是及时撤除药物，肿瘤呈现一定程度的缩小。图d，上图是持续给药的结果，肿瘤持续生长，80天后岌岌可危；下图是间歇给药，肿瘤反复生长、萎缩，200天后仍有希望。

中文段源自于: http://blog.sina.com.cn/s/blog_af34cba10101j2cz.html

Met抑制剂/单抗研发：适用患者的选择是个难题
文章来源:http://blog.sina.com.cn/s/blog_af34cba10101l4bw.html

今年3月，Roche宣布onartuzumab治疗非小细胞肺癌缺乏有效性，独立数据监测委员会建议中止III期METLung试验。METLung是一项随机双盲对照试验（试验方案见Clin Lung Cancer. 2012, 13, 500-504.），对比onartuzumab+厄洛替尼与单独使用厄洛替尼的OS、PFS。

也就是3年前，Roche公布了onartuzumab联合厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的II期研究结果（J Clin Oncol. 2013, 31, 4105-4114.），结论是：
（1）总患者群（n=137）无显著差异，中位PFS为2.2 vs 2.6个月（HR=1.09, p=0.69）。
（2）Met阳性患者（n=66）有显著改善，中位PFS为2.9 vs 1.5个月（HR=0.53, p=0.04），中位OS为12.6 vs 3.8个月（HR=0.37, p=0.002）。
（3）Met阴性患者（n=62）有害无益，中位PFS为1.4 vs 2.7个月（HR=1.82, p=0.05），中位OS为8.1 vs 15.3个月（HR=1.78, p=0.16）

II期、III期结果不一致对Roche是个沉痛打击，这也再次引起业内对Met这个靶点的担忧，虽然许多肿瘤存在HGF/Met信号异常，但至今仍未找到合适的适应症和适用人群，之前onartuzumab+贝伐珠单抗治疗胶质母细胞瘤失败了，onartuzumab+贝伐珠单抗+紫杉醇治疗三星阴性乳腺癌也失败了。

Onartuzumab能够阻断HGF与Met的结合，晶体结构和生物化学数据都证实了这点（Proc Natl Acad Sci U S A. 2013, 110, E2987-2996.）；与EGFR抑制剂联用也是合理的，因为20%的EGFR抑制剂耐药患者存在Met扩增（Science. 2007, 316, 1039-1043.），抑制Met信号后或许能恢复EGFR抑制剂的敏感性。

Onartuzumab的II期、III期试验都是采用免疫组化（IHC）诊断患者的Met扩增，但Met信号激活除Met扩增，还有配体信号异常、构成性激活（与扩增无关），单纯地检测Met扩增或许不能反映患者真实的Met信号状态。

首次鉴定Met为HGF受体的Donald Bottaro认为，大多数信号通路激活都是配体依赖性的，因此循环系统和肿瘤微环境中HGF的量可能有预测作用，而检测Met信号状态最可信的方法则是看Met自磷酸化的状态，临床诊断需要速冻活检样品和灵敏的检测方法。

目前onartuzumab仍然有两项治疗非小细胞肺癌的III期试验在进行，NCT01887886是针对EGFR激活突变的患者，特别排除了之前接受过EGFR抑制剂治疗的患者，NCT02031744则是针对亚洲人种。

大家最期待的还是METLung试验的亚组分析，因为按照之前的设计，患者入组时的关键病理指标有Met状态（ICH++或ICH+++）、二线治疗还是三线治疗、鳞状细胞癌还是非鳞状细胞癌、EGFR激活状态，这将帮助我们寻找相关性。

附：在研Met抑制剂和anti-HGF或anti-Met单抗（不含多靶点TKI）

	企业	类型	适应症	状态
onartuzumab	Genentech	一价Anti-Met单抗	非小细胞肺癌，胃食管癌	Phase III
tivantinib	ArQule	小分子Met抑制剂	肝细胞癌	Phase III
rilotumumab	Amgen	Anti-HGF单抗	胃食管癌	Phase III
LY2875358	Eli Lilly	二价Anti-Met单抗	非小细胞肺癌	Phase II
ficlatuzumab	Aveo Oncology	Anti-HGF单抗	非小细胞肺癌	Phase Ib/II
INC280	Novartis	小分子Met抑制剂	非小细胞肺癌	Phase II
ABT-700	AbbVie	Anti-Met单抗	实体瘤	Phase Ib
BMS-777607	Bristol-Myers Squibb	小分子Met抑制剂	实体瘤	Phase I
EMD 1214063	Merck Serono	小分子Met抑制剂	实体瘤	Phase I
SAR125844	Sanofi	小分子Met抑制剂	实体瘤	Phase I
AMG 208	Amgen	小分子Met抑制剂	实体瘤	Phase I
AMG 337	Amgen	小分子Met抑制剂	实体瘤	Phase I
volitinib	和记黄埔医药	小分子Met抑制剂	实体瘤	Phase I
EMD 1204831	Merck Serono	小分子Met抑制剂	实体瘤	Failed

Ref: Nat Biotechnol. 2014, 32, 399-400.

表格的颜色不知是什么问题,总是调不到白色, 请见谅