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! O9 l* \. ] }PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受全世界瞩目、正掀起肿瘤治疗的革命,为患者带来新希望的一类抗癌免疫疗法,充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症,通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡,具有治疗多种类型肿瘤的潜力,实质性改善患者总生存期。 ' ?9 N% J+ `) T
1 m* b" L. ]6 s0 R! b/ J" P2 y: P/ D% E自2014年至2019年,PD-1/PD-L1抑制剂一路披荆斩棘,临床数据令人惊艳,获批的临床适应症也越来越多,例如前段时间,K药在国内获批用于肺癌一线联合治疗。/ P" h5 m; c4 o; C5 A& A4 E) d5 s
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然而,无论是何种“抗癌神药”,癌细胞似乎永远都能想到各种方法逃避“追杀”,耐药成了避不开的世界难题,PD-1/PD-L1抑制剂也不例外。
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9 m+ c" ]9 v6 O% U' A E) Y' F在临床上,也有一些患者在初始治疗之后对PD-1/PD-L1抑制剂产生了耐药。对于PD-1耐药的机制已经有了不少了解,比如说Janus激酶的功能丧失,缺乏HLA/PTEN等位基因等等,但PD-L1耐药到底是怎么一回事,仍是迷雾重重。
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《实验医学杂志》上发表了一篇论文,日本和法国的科学家联手在非小细胞肺癌(NSCLC)患者体内,找到了他们对PD-L1抑制剂耐药的原因。
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癌细胞会分泌PD-L1片段,诱捕PD-L1抗体,阻断T细胞再激活。这种癌细胞,哪怕在整个肿瘤中只有1%,就足以令免疫治疗无效。* t" ~& U5 y3 W+ @8 o% g% u( N) a
* [4 A* y+ q0 E+ n研究者找来了两位经PD-L1抑制剂治疗后复发的肺癌患者,一位是肺鳞癌患者,携带AKT1突变;另一位是肺腺癌患者,携带EGFR激活突变。
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研究者对两位患者治疗前后的大块肿瘤组织进行了RNA测序分析,发现与PD-1耐药相关的一些基因突变,如JAK1,JAK2等,基本上是不存在的;同时,肿瘤组织中也是有CD8/PD-1阳性T细胞的。
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0 W2 [& D4 r3 Q这说明PD-1通路是没问题的,耐药的原因可能出在PD-L1通路上,PD-L1可能还有额外的抗性机制。6 J6 ]7 {. v0 M3 E
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( Z# [" p0 N7 n7 g! L* C再进一步分析,研究者找到了五种PD-L1的变体片段,这五种片段各有不同,但都能和PD-1结合。其中研究者特别关注v242和v229,因为在与另外15位PD-L1耐药患者的对比中,它俩的存在尤为突出。. p8 _1 E/ [: ~
; c& s6 d; H+ J$ }6 ?/ v3 P/ L7 g其次,检测结果也显示,正常的PD-L1往往位于细胞膜和细胞内膜系统上,而v242和v229就是宇宙中的“流浪地球”,离开癌细胞之后,就存在于细胞质中并在身体中游荡。3 u3 w3 l/ w" k6 v" d& p6 h
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红色的是五种PD-L1变体片段
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研究者检测了患者和健康供者的外周血以及胸腔积液,发现有变体的患者血浆中可溶性PD-L1浓度远高于健康供者和只有EGFR突变的非小细胞肺癌患者。: K& B5 e w/ y
: U. K5 J6 l# s' G7 h另外,在前文提到的两位患者中,肺腺癌患者胸腔积液中的可溶性PD-L1水平远比没变体的患者高,甚至会高于他自己血浆中的水平,足足有6倍差距。
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这说明肿瘤分泌的PD-L1变体片段,很可能在病灶局部大量富集。2 c7 [1 q$ ?4 B( p
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这些变体片段会诱捕PD-L1抑制剂,使得治疗无效化。实验中,v242和v229都能以剂量依赖形式阻断PD-L1抗体和PD-L1结合,阻止了T细胞的再度激活。
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' x3 u b% \: d8 U' F- }1 b! X随后研究者把表达变体的癌细胞和表达正常PD-L1的癌细胞按照不同比例混合在一起,然后皮下注射给小鼠,再用PD-L1抗体治疗。令人吃惊的是,就算表达变体的细胞只占了1%,也能够完全阻断PD-L1抑制剂的治疗效果!" E& C/ x5 B- F
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; t. e- T$ O; K) |5 _& B虽然这些癌细胞很少,但是PD-L1变体片段能够持续积累,只需要一周左右的时间,肿瘤就能积攒足够多的PD-1变体片段用以对抗PD-L1抑制剂和T细胞的攻击。
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) @% T- Q/ U; c- w% u( B- U好消息是,有PD-L1变体的情况下,PD-1抗体治疗还是有效的。
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1 e$ D( t7 _* h" P9 y/ N }2 x存在PD-L1变体片段的情况下,PD-1抑制剂仍然有效
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4 e' r: e2 z6 }5 t' B5 k" y这项研究也在一定程度上解释了,为何PD-L1水平预测免疫治疗效果存在偏差,如果检测到的都是这些存在于细胞质中的PD-L1变体,对患者来说,选择PD-1抑制剂可能优于PD-L1抑制剂。
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