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与众不同的第四代EGFR-TKI——CH7233163

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57926 1 小曲 发表于 2021-7-12 11:24:43 |

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当我们谈论奥希替尼耐药时,最普遍的含义是指EGFR三重突变(奥希替尼二线治疗EGFR突变非小细胞肺癌耐药患者约21%为C797S阳性突变),即Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S的顺式突变,三个突变基因位于同一条链上。

虽然L858R与Del19作为EGFR经典突变总是被同时提起,治疗方式也多有重合,但从敏感性、临床表现等方面来看,对两种突变加以细分才是未来趋势。目前报道较多的EGFR四代药,如EAI-045、JBJ-04-125-02等,多是针对L858R的双重及三重突变,而Del19的研究相对较少。

事实上,Del19患者发生T790M突变的概率更高,相应的Del19/T790M/C797S患者也更多。今天要介绍的,就是一种专门针对Del19系列突变的第四代EGFR-TKI——CH7233163。

临床前试验数据

通过对上百万种化合物进行EGFR-Del19/T790M/C797S酶抑制剂的高通量筛选,得到强烈抑制EGFR-Del19/T790M/C797S的先导化合物,经过结构修饰,最终获得了新型抑制剂CH7233163。在2020年 AACR年会上,作为第四代EGFR抑制剂,CH7233163公布了临床前数据(来自罗氏公司(Roche)旗下中外制药(CHUGAI))
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(CH7233163的结构式)

在EGFR-Del19/T790M/C797S生化分析中,CH7233163的IC50¼=0.28 nmol/L,而奥希替尼的IC50>100nmol/L、第一个四代抑制剂EAI-045>1000nmol/L,不具有抑制活性。
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在细胞生物活性实验中,建立Del19/T790M/C797S突变的的NIH3T3细胞,检测出CH7233163可有效抑制Del19/T790M/C797S_NIH3T3细胞的增殖,阻断细胞中的EGFR磷酸化。
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(使用Del19/T790M/C797S_NIH3T3细胞测定CH7233163、奥希替尼和EAI-045的抗增殖活性)

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(与DMSO对照,CH7233163或奥希替尼处理6小时后,通过Western blotting分析Del19/T790M/C797S_NIH3T3细胞中的EGFR活性)

在小鼠体内实验中,每天一次给予携带Del19/T790M/C797S_NIH3T3细胞的小鼠口服CH7233163,奥希替尼做对照组,连续7天测量每剂量肿瘤体积和体重的变化。

可以观察到,在100mg/kg时CH7233163实验组小鼠明显出现肿瘤消退,而任何剂量下的对照组和实验组小鼠的体重和体征无显著差异,未出现毒性反应。
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非共价ATP竞争性抑制剂

CH7233163对Del19/T790M/C797S的抑制活性随着ATP浓度的升高而降低(下图A),而且在野生型EGFR上表现出选择性。

对于EGFR-TKIs来说,是否具有选择性是很重要的,如果不加选择地抑制野生型EGFR,会产生一系列副作用如皮疹、腹泻等,甚至不得不降低剂量上限。

CH7233163在野生型和突变型上的选择性类似于奥希替尼(下图D)。
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CH7233163在氢键和CH/π键作用下与ATP通过多种氨基酸结合,但与现有的大多数抑制剂不同,这些相互作用均不表现为共价结合。

CH7233163在ATP活性口袋中的结合比奥希替尼更深,不仅与P环和铰链区相互作用,而且还直接与残基T790M相互作用,奥希替尼则不发生作用(下图C)。这些结果表明,多种非共价相互作用,包括与T790M的相互作用,可能与CH7233163抗三重突变EGFR的效力有关。此外,T790M在EGFR野生型中不存在,这也是CH7233163对EGFR野生型的突变选择性抑制的原理之一。
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(CH7233163以及对照组的复合体结构、结合位点)

通过比较EAI-045与CH7233163与EFGR结合的复合物,发现其αC螺旋构象不同。EAI-045以αC-helix-out构象结合,而CH7233163为αC-helix-in。这种结合模式对于Del19突变抑制剂非常重要,因为Del19突变不会形成向外螺旋,这也就是αC-helix-out的EAI-045不能抑制Del19系列突变的原因所在。

CH7233163选择性地抑制各种EGFR突变体

尽管在研究之初,CH7233163的设计是为了对抗EGFR-Del19/T790M/C797S,但在生化评估中发现,CH7233163的能力并不仅限于此。

在生化实验中CH7233163有效抑制了L858R/T790M/C797S的磷酸化活性,IC50值为0.25 nmol/L;对L858R/T790M/C797S_NIH3T3细胞,表现出抗增殖活性IC50¼=45 nmol/L,已经接近了它在抑制Del19/T790M/C797S时的效果。

而在EGFR双突变(L858R/T790M)和单突变(Del19)的人肺癌细胞系NCI-H1975和HCC827中,CH7233163抑制肿瘤生长的效果类似奥希替尼。
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这也初步证明了CH7233163可能对EGFR三突变(Del19/T790M/C797S 和EGFR-L858R/T790M/C797S)、EGFR双突变(Del19/T790M和L858R/T790M)和单激活突变(Del19和L858R)都有抑制作用。

总结

CH7233163是一种EGFR-Del19/T790M/C797S的非共价ATP竞争性抑制剂,通过与EGFR-αC-helix-in构象的多重结合,实现抑制活性并具有良好的选择性。

虽然还需要等待进一步的临床试验评估,但其抑制六种EGFR突变的能力极具潜力,值得期待。




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