ALK抑制剂比较
) p6 N2 b$ M0 }' F' Q1、基本信息1 }! e; y8 M4 Y7 T
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市! g9 ^) N3 P" N* s4 P7 q) c% G
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市 ]; `2 ], y- R6 V$ N
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
4 v/ d3 I6 }' T6 A, z4 C! nCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
$ b1 \% E# L5 p" lAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市) [* v+ C! [5 y& P
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
5 F" G. ]+ t4 p g6 H8 l6 R: @9 Z+ `2、有效率比较
6 z+ N% v* Y6 b药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力 M8 y% |- p: y# k4 w& d
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
8 ^( d2 |% {/ i- k0 }# h; [: P61%（N= 190） 9.8月
, ~0 h2 K+ e. Z4 s: J7 R: j11.2月 无
3 [4 s/ n* R7 v% o2 UAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
7 `# [* S" T* G- a- B: t! v7 |, V. q& DCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
# C3 T% @$ F) e7 m0 p: UAlectinib/CH5424802 ALK阳性. G$ b! v; q2 t* B1 r- b
Crizotinib耐药
( a6 T9 B) E- Z: Z+ r/ tCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）) ?4 Z1 j9 a* W! e
54.5%（N= 47）
) J+ h- W1 Q. G1 l/ t59.5%（N= 37） 12月
6 B4 [. J9 E0 R% B6 @4 F>4月
8 ~/ @3 O. a# J% j4 D5月 强% s! v. I3 p; [4 D
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
! e' [* h6 ?* Q注：
: h0 S! N @+ \6 R0 D& }一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/2 u7 S3 h. o* W+ O
" w( Z3 L! `& p
% k8 o, I9 y- H$ e: }0 [, w$ L5 p( ]# @2 f" G
; Q6 H- J1 o! F5 n$ X8 J' j7 R. c
7 K: Y# }9 ^" W- _! c% w8 x
% o n/ \6 a* R+ r/ o
: ]8 i0 F, s! {2 m* `
3、副作用比较: ], B* c9 z! i* ?" {" }
（1）Crizotinib/克唑替尼( I; j! M) ]; K
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。7 M: V5 ~7 R7 r+ R: n! v
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
& c* a W& j4 j- f3 C临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
& ^) j- x# L$ ^（2）AP26113
7 M$ {! ^& e8 n" w 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
4 {1 {% T+ `6 F$ ` 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。& P; N' [1 _) ]. b, c* D7 }9 v4 p
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。! t! Y, b F) R6 |. k! l' X, w0 \, H
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼$ @" _" A6 d; N3 y* {
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
C& D3 |9 p- P$ B( e 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。) B# I* \- D" G8 j1 l
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
" C2 H$ i- b6 c9 L5 g2 f（4）Alectinib/CH5424802
4 O- Q2 c5 u& b# ?$ n 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
6 q& ]5 d- C4 F（5）PF-06463922" g2 v O( G3 T* ]# L
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。8 `$ ^3 i: S% z8 p) j7 b2 d
4、ALK耐药情况2 I9 ~# @. |1 r3 T
, W- j6 a) i/ e7 B& ]- \- @+ Q- b! h
0 ], j$ \0 l3 j+ ?6 H% m% p
( w7 w5 t, p, K. s1 H4 {: R3 V W& ]2 }% s Z* @+ e) p, [
1 v% t* o0 l) i. `- ~7 X t) K8 R" E! b1 x+ k! {( m9 D
( p; k' r8 ^& r# T0 ]5、靶点比较
' H. f( l* T# E6 F J4 r. `/ {, @% [/ Y
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
/ R( t& s' L4 g' q. ~" ML1196M（最常见） × √ √ √ √+ B: ~/ o$ M5 l( s5 y) O# o
G1269A（较常见） × √ √ √ √8 L7 O9 p! ]. Q5 @5 M
S1206Y × √ √ √ √# `+ r$ I/ T. M2 j; ?: r6 q9 U7 V r
G1202R × √ × × √. e, ~1 H0 }! j, X7 c% `
1151Tins × × × √ √
% r9 x& d% u5 _$ AL1152R × √ × √ √7 D( `! C8 [' T: \
C1156Y × √ √ √ √2 w$ \, ?# E& e2 @$ Q) e
F1174L √ √ √ √ √1 ?+ C- C/ z; y2 B
I1171T × √ √ × 缺数据
2 f, C- U6 X% }V1180L × √ √ × 缺数据
, d: G4 a0 r" a$ O$ KROS1耐药
( K& ^/ i" c$ N" J6 W, k, Y tG2032R × × × √ √5 B7 G. }& D2 A3 a1 F+ \4 M* |
* N# n' H9 V: m" F) o1 r" y# w
) x! p M) P7 u# z& d- }% C6、使用顺序（仅供参考）5 d5 g1 [3 L) c' P0 ]$ L. i9 `
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
3 |* L! ?* v u# P' `+ f 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。1 T2 S+ }# {! ]' R. a* N
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。( B0 K7 z! ?* |8 A- T: K
7、小结
5 H' w) {0 L8 D9 A" @ 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
0 v* P0 D) c; ~8 qCrizotinib/克唑替尼 *** - *** - ' C5 h, }3 A1 ^+ W8 [9 S
AP26113 **** **** ** **** - |% ?! K2 H) n& c- K; y) c
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** t2 Z: g! [. I9 `
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
4 P" T2 q8 \5 M3 S* iPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证& e1 r% j' ~$ x3 {, a
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显身卡
