ALK抑制剂比较; [1 l3 e$ r6 \5 L
1、基本信息' H$ b# f( p0 Z
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市9 ?; G* [7 Y( c
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
0 f! g7 s6 y- e9 T) {8 ~: AAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床6 }# ]4 Q' Z4 ?2 l5 s
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
% A5 y3 ?% ]" y" |- [Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
6 p+ e" o6 w$ W$ VPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
H* x: m( p, v" ~" a' B0 ~+ N: l2、有效率比较
# H& @" Z( U; p9 |7 V3 S" U药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
1 c# g N8 O, E1 p& oCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
- E, ]3 V2 j1 y- X# q( Z61%（N= 190） 9.8月8 @) {6 A2 B6 x) D/ n! h
11.2月 无" a' b) h1 P9 i4 J7 s& }9 A
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
1 T1 C, Q9 W: Z7 DCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
8 {, D& y: Y4 N2 ~" EAlectinib/CH5424802 ALK阳性3 f/ v8 M; l4 n! ^; V
Crizotinib耐药
}& h2 i+ [; d' M1 ^6 H* xCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）
$ i8 ^8 F' s+ V5 Q/ E54.5%（N= 47）
% x8 t0 k" K9 f6 I) |: b59.5%（N= 37） 12月. r3 r7 u1 d9 G) R
>4月
2 S6 a2 r/ D* Z5 Q6 r5月 强$ \% v3 [/ H5 h/ v$ ~' ?
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强' |4 W$ l; M! n+ @% \$ e
注：
5 z# q% g" A3 x) J" J* _' A/ Y% p! }一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/$ H/ H* y0 e! N7 ^$ S
4 w; B/ U4 T' u, M+ ^8 z) j
, h- c6 f$ a' E) F6 }9 s, @2 Y
7 d( B/ J m8 Y4 U& }0 m1 P! }2 y0 ^1 v8 l: v3 v. L/ ^
7 @- _* d0 P& E1 \# n/ ^
8 @) F0 \7 s% s1 X
" J& O& _$ s4 c, Q! D* M: H9 U& y
3、副作用比较
4 i* Q+ z) Z& c, Z% {/ H（1）Crizotinib/克唑替尼8 o' q2 [0 m1 F5 Q. v( P
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
4 i& E& O" s7 b. y 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
3 g% P. n/ N9 Z临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。4 b" x0 `: x0 `! ^% H7 v8 V
（2）AP26113
. s6 {3 e# @: n" j% i$ H$ U 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
; k. A5 g/ C) [( H, d 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
' a( B* M* n& v& r7 s26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
& E: p2 R- j) N* h, P（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
& X/ p6 B8 h: w$ F 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
1 I% z9 ~2 R* v$ o 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。7 y* @9 \. L( H8 I( B8 m+ b7 \
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。 \ b0 I1 c; L* V
（4）Alectinib/CH54248022 E5 M" u4 C( N" \- s
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
8 v3 h% h5 L& Z' P* ^; H8 ?! y+ o# L（5）PF-06463922
! a3 K2 f9 B: E6 r w0 b9 O 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。1 r! m* f' S- G# i" {1 r1 i7 V$ @
4、ALK耐药情况
2 n i( q: t( w, [: n8 Z* [& X4 C9 n$ Y8 P! y' z
5 _1 k1 }2 ~6 H) A
5 Z3 b( [1 i& Q! \2 [& s8 d+ U* X: U
% H2 s6 L) ]' R2 V: w+ h; o/ D* l( J+ b
$ W2 r4 N8 u2 p. S
: u$ ?7 f% ^4 ~ [. h# D6 n# I- t
5、靶点比较
, A& S( ^8 _# u4 d ( I# ~5 L; k1 u' I& v; w/ b
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922' y9 @' r; `7 E
L1196M（最常见） × √ √ √ √( g. r% U, S# h: Q _
G1269A（较常见） × √ √ √ √ c% o7 |7 G) N( K
S1206Y × √ √ √ √( w8 L0 {3 ~+ l' W
G1202R × √ × × √- v) ^- F8 g/ k- b
1151Tins × × × √ √
. i. {" m. p0 mL1152R × √ × √ √: e' e1 B& M9 _/ n
C1156Y × √ √ √ √
9 O( ~; f1 }! F9 TF1174L √ √ √ √ √1 H2 o" O- K B2 q, @# R
I1171T × √ √ × 缺数据4 z2 i6 u5 C% _9 y' v
V1180L × √ √ × 缺数据 s: I0 S- O# ^- d
ROS1耐药
) S1 W& G2 e; l4 I, HG2032R × × × √ √
6 d C3 n3 Q% H, R+ w e3 ^0 |: `( X" t5 a4 i
& { |9 L# s {) C/ C$ E6、使用顺序（仅供参考）1 M7 E& i- }6 j5 r
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。9 Z( I; R* M6 m! v: Y- q/ J9 D
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。: n5 p2 L! z1 k" d4 V
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
0 X+ G L3 f% Q4 A7、小结7 K0 G: J* E5 x* \
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注) H' X) j1 O( R3 l
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
9 g1 `5 a6 C7 E1 m, e7 X! CAP26113 **** **** ** ****
C* V4 V8 J* h/ cCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** ) I! P' A( J) n
Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** # ~& k( v/ V- E/ D
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证 ]" G% c& @! T% ?, t+ J7 w( Z
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显身卡
