我眼中的2014(转载) 作者：疑夕

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我眼中的2014
作者：疑夕
转眼之间2014结束了，随便写点东西聊聊这一年，请不要乱转载。

2014年最热的毫无疑问是癌症免疫疗法，Bristol-MyersSquibb、Merck、Genentech、AstraZeneca的anti-CTLA4、anti-PD1/PDL1单抗高歌猛进，适应症迅速从黑素瘤、肾细胞癌扩展到非小细胞肺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、霍奇金淋巴瘤等，其中MK-3475、nivolumab都已获批上市，MPDL3280A也拿到了突破性药物资格。新的免疫检查点如CD28、CD40、CD27/CD70、4-1BB(CD137)、OX40(CD134)也广受关注，CelldexTherapeutics (NASDAQ: CLDX)的CDX-1127、Pfizer的PF-05082566、CP-870893、Bristol-MyersSquibb的urelumab、AstraZeneca的MEDI6469等都已经进入临床研究，Apexigen的APX005M也推进到了Pre-IND，ASCO2015应该能有初步的结论。免疫检查点疗法（anti-CTLA4）奠基人JamesAllison创立了JounceTherapeutics，三石风投直接扔给他4700万美元随便烧。2014年3月，Bristol-MyersSquibb与FivePrime Therapeutics (NASDAQ: FPRX, +20%)有一笔3.5亿美元的协议，BMS将利用FivePrime的靶点发现平台寻找两个新的免疫检查点。

主要分布于小公司的CAR/TCR-T细胞疗法更受到投资人的追捧，Novartis/Universityof Pennsylvania的一马当先走在最前面，JunoTherapeutics、Celgene/BluebirdBio (NASDAQ: BLUE, +350%)、KitePharmaceuticals (NASDAQ: KITE, +200%)等紧随其后，Cellectis牵手Servier、Pfizer另辟蹊径开发allogeneicCAR-T，Immunocore/Adaptimmune两姐妹邀请Genentech、GlaxoSmithKline、AstraZeneca、EliLilly一起玩TCR，最近又冒出个BellicumPharmaceuticals，目前Juno的市值已经冲高到20亿美元，目测2015年还会大涨，总之你需要烧多少钱，投资人愿意给你双倍。由于细胞疗法的杀伤力非常高，对靶点的选择要求比较高，目前主要是针对CD19，未来能否找到适合实体瘤的靶点将是关键，中国CARsgen正在开发针对glypican-3的CAR-T用于肝癌。

随着免疫检查点调节剂和CAR/TCR-T细胞疗法大热，ASCO2014上出现了一个新的概念——小分子免疫疗法，也就是IDO抑制剂。IDO全称吲哚胺-2,3-双加氧酶，功能是将L-色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸，造成局部L-色氨酸缺乏，从而抑制T细胞的增殖。IncyteCorporation (NASDAQ: INCY)、NewLinkGenetics (NASDAQ: NLNK)分别开发了IDO抑制剂INCB024360、NLG919，虽然已公开的数据显示INCB024360单用活性并不突出，但NLG919还是被Genentech以11.5亿美元（首付1.5亿美元）的天价收购。Amgen副总TerryRosen带着他的FlexusBiosciences也正在开发一个IDO抑制剂，目前已融资3800万美元。

2012年底，欧洲批准uniQure的Glybera用于治疗脂蛋白脂酶缺乏，谁也想不到第一个上市的基因疗法是中国2003年的“今又生”，更想不到第二个基因疗法上市推迟到了10年后。1972年科学家提出用基因疗法治疗遗传病，1990年开始基因疗法的第1例临床研究，但由于技术不成熟（如激活相邻的癌基因），基因疗法冷寂了好几年。欧洲批准Glybera后，FDA也表示了自己的态度，授予CelladonCorporation (NASDAQ: CLDN, +100%)的MYDICAR、SparkTherapeutics的SPK-RPE65突破性药物资格，目测BluebirdBio的LentiGlobin也能拿突破性药物资格。AvalancheBiotechnologies (NASDAQ: AAVL, +200%)将治疗湿性AMD的II期基因疗法AVA-101以6.4亿美元卖给了Regeneron，IPO当天涨幅达60%。Bayer也赶紧与DimensionTherapeutics牵手开发A型血友病的基因疗法，交易额为2.52亿美元。2014年新成立了一家基因疗法公司叫VoyagerTherapeutics，CEO是前EliLilly研发总裁StevenPaul，三石风投给了他4500万美元启动基金。

近年CRISPR/CAS9基因定点编辑技术迅速崛起，既能改动基因构建遗传病动物模型，也有望修正基因治愈遗传病，这两年发表与Nature、Science上的论文有数十篇。张锋创立EditasMedicine并拿下第一个CRISPR/CAS9专利，而EmmanuelleCharpentier、JenniferDoudna创立CRISPRTherapeutics并拿到BreakthroughPrize in Life Sciences。SangamoBiosciences (NASDAQ: SGMO)拥有ZFN基因编辑技术，2014年1月与BiogenIdec签订一笔3.2亿美元的协议（首付2000万美元），治疗镰状细胞贫血病和β-地中海贫血。

近年RNAi疗法有复苏迹象，年初领军企业AlnylamPharma (NASDAQ: ALNY, +50%)收购了Merck的SirnaTherapeutics，而Genzyme（现属Sanofi）斥资7亿美元收购Alnylam12%的股份。DicernaPharmaceuticals (NASDAQ: DRNA)在3月份IPO当天暴涨200%，但目前已经跌回原点。反义核酸/锁核酸技术还是一如既往地强势，龙头企业IsisPharmaceuticals (NASDAQ: ISIS, +40%)在震荡中上涨了40%。Roche将SantarisPharma收购下来，Celgene则从NograPharma Limited买了GED-0301，针对Smad7 mRNA，用于治疗克罗恩病。

2014年FDA批准了35个新分子实体，其中2个SGLT2抑制剂（达格列净、恩格列净）、2个长效GLP-1（albiglutide、dulaglutide）。另外MannKindCorporation (NASDAQ: MNKD)的吸入型胰岛素Afrezza总算获批，Sanofi以1.5亿美元首付拿下该药，预计明年进入市场，不过还是有不少投资人担心这个药会像Pfizer的Exubera一样卖不出去。糖尿病药物研发会很快冷下来，或许NovoNordisk的口服胰岛素NN1956还可以期待下，OramedPharmaceuticals的ORMD-0801别期望太高，Servier与IntarciaTherapeutics搞了个超长效的艾塞那肽泵，一周一次的DPP-4抑制剂（trelagiptin、omarigiptin）能抢抢普通DPP-4的市场，利拉鲁肽减肥大概是女孩子的最爱吧。国内正在热火朝天地me-too或仿制DPP-4、GLP-1、SGLT2，me-too的DPP-4有瑞格列汀、贝格列汀、依格列汀、复格列汀、艾格列汀、DBPR108、优格列汀、澳格列汀，仿制的有维格列汀、沙格列汀、西格列汀、阿格列汀、利格列汀、安奈格列汀、替格列汀、吉米格列汀，me-too的SGLT2有恒格列净、加格列净，仿制的有卡格列净、达格列净、恩格列净、ipragliflozin、tofogliflozin、luseogliflozin、ertugliflozin，据我的统计国内GLP-1也有12家，上百家公司挤在一起互相安慰“英雄所见略同”是何其壮观。

2014年FDA只批准了ceritinib、nintedanib两个替尼，其中ceritinib是用于克唑替尼耐药的患者，而nintedanib则是用于特发性肺纤维化，国内恒瑞的阿帕替尼也总算上市了。据我的统计，咱们自主研发的替尼至少有42个（埃克替尼、阿帕替尼、氟马替尼、普喹替尼、法米替尼、艾力替尼、索凡替尼、海那替尼、呋喹替尼、西帕替尼、安罗替尼、易吡替尼、西莫替尼、席栗替尼、德立替尼、他菲替尼、CM082、吡咯替尼、舒布替尼、美迪替尼、赛拉替尼、麦他替尼、多纳非尼、沃利替尼、Hemay020、西奥罗尼、氟卓替尼、宁格替尼、HS-10182、Hemay022、QLNC-3A6、艾维替尼、SHR0302、哌罗替尼、莱洛替尼、BPI-9016M、迈华替尼、SKLB1028、伯瑞替尼、BGB-283、CT-707、CM118），加上仿制的二十几个品种，再添一亿人口也绝对够吃了。针对EGFRT790M的第三代EGFR抑制剂，AstraZeneca的AZD9291、ClovisOncology (NASDAQ: CLVS)的CO-1686都拿了突破性药物资格，也都提上了上市日程，算是2014最拿得出手的两个替尼，CO-1686的疗效虽然不差，但被AstraZeneca压着，投资人对Clovis没什么信心，HanmiPharmaceutical的HM61713、国内的艾维替尼也在追赶之中。

受政策因素影响最大的无疑是抗生素了，2014年FDA破天荒地批准了dalbavancin、tedizolid、oritavancin三个抗生素，要知道BigPharma已经很多年不怎么碰抗生素了。2012年美国通过GeneratingAntibiotic Incentives Now Act，设立QIDP通道鼓励抗生素研发，拿到QIDP就等于研究阶段快速通道+审批阶段优先审评+上市后5年额外市场独占权。现在手里拽着QIDP的厂家可真不少，2014年Merck弃资95亿美元收购CubistPharmaceuticals (NASDAQ: CBST)，2013年Roche以5.5亿美元从Polyphor收购新型抗生素POL7080，2014年又与DiscuvaLimited、SperoTherapeutics等抗生素研发企业达成战略合作协议，AstraZeneca与FOBSynthesis也有一个抗生素的协议，这些都意味着抗生素研发回暖。Cempra(NASDAQ:CEMP, 2014年涨60%)正在进行solithromycin治疗社区获得性细菌性肺炎的III期试验，预计2015年第一季度公布结果。圣地亚哥还有一家比较独特的startup叫CidaraTherapeutics，它研究的是新型抗真菌药物，首轮融资拿到了3200万美元。

2014年GileadSciences (NASDAQ: GILD, +30%)的Sovaldi创造了市场神话，1-9月三个季度总销售额达85.51亿美元，年底超100亿美元应该不成问题，非常有可能超过阿达木单抗。在立普妥后小分子研发黯淡无光，伊马替尼、西格列汀年销售额只有40亿美元，一度以为Top10都要被生物制品占领，Sovaldi就这样意外地杀了出来。Gilead、AbbVie、Merck、Bristol-MyersSquibb的组合丙肝疗法都拿到了突破性药物资格，但最终还是Gilead拔得头筹，Harvoni(ledipasvir+sofosbuvir)已经在美国上市了，Sovaldi的价格是1000美元/片，Harvoni的价格是1125美元/片。丙肝药物研发至此应该告一段落了，略有点意外的是Merck以38.5亿美元收购IdenixPharmaceuticals (NASDAQ: IDIX)，大概是为了一个好点的NS5B抑制剂吧，就Merck的组合疗法里没有NS5B。Sovaldi在发展中国家的定价是整个疗程900美元，中国制药厂肯定不希望它在中国也卖这个价，目前北京卡威、四川科伦、石药集团、正大天晴、江苏豪森已经申报仿制。国内自主研发的丙肝药也有，比如东阳光的依米他韦、苏州银杏树的赛拉瑞韦，正大天晴从BioLineRx买的BL8030，歌礼生物分别从Roche、Presidio买的danoprevir、PPI-668，但这些都起步太晚了，很难做比较高的市场预期，如果我是丙肝患者，肯定首选Sovaldi或者Harvoni，再不济仿制版的也行。

丙肝的成功很容易让人联想到乙肝，虽然HBV与HCV确实不搭边，抑制HBVDNA复制的药物疗效也不尽人意，现代乙肝药物研发主要还是要清除HBsAg。Gilead有一个乙肝药物GS-9620，通过激活免疫系统治疗乙肝，目前已经推进到II期临床。NoviraTherapeutics去年融资了2500万美元开发core/capsid抑制剂NVR-1221，ArrowheadResearch (NASDAQ: ARWR)的RNAi疗法ARC-520虽然能降低HBsAg，但是没有达到预期的目标。Gilead将sofosbuvir的前药形式应用于替诺福韦，制成tenofoviralafenamide fumarate，剂量由原来的300mg降低到10mg，这也算是个不小的进步。国内在研的乙肝药物有很多，但基本处于早期临床，也没有具体的机制说明为什么可能彻底治愈乙肝。

心血管领域的临床试验规模比较大，一般只有土豪才能玩得起，焦点还是新型降脂药anti-PCSK9单抗，现在已经从三国时代步入春秋时代了，Sanofi/Regeneron、Amgen、Pfizer/RinatNeuroscience、EliLilly、Genentech都想吃块大的，Sanofi用6750万美元从BioMarinPharmaceutical手里买了一张优先审评券，真是下得一手好棋。Novartis原本也有一个anti-PCSK9叫LGT209，但是目前已经放弃了，不过他们家的LCZ696数据真漂亮，击败已经使用20年的ACE抑制剂，相比于心衰标准疗法降低20%的死亡率，预计年销售额60-80亿美元。

阿尔兹海默病虽然多年没有进展，但Big Pharma的研发热情不减，BiogenIdec从Eisai买了一个BACE抑制剂E2609、一个anti-Aβ单抗BAN2401，Bristol-MyersSquibb以7.25亿美元从iPierian买入临床前anti-tau单抗IPN007，Merck以5.26亿美元牵手BionomicsLimited共同开发BNC375，EliLilly则与AstraZeneca一起开发AZD3293。不久前BiogenIdec宣布跳过II期临床，直接开展anti-Aβ单抗BIIB037的III期临床，不过BIIB037确实也有独特之处，它源于健康老人体内的抗体。与阿尔兹海默病比较相似的是癌症疫苗，大家都是屡败屡战，一直找不出失败的原因。AduroBioTech的胰腺癌疫苗CRS-207+GVAX拿到了FDA突破性药物资格，另外还有一个前列腺癌疫苗ADU-741和肺癌疫苗ADU-214，这引来了J& J的觊觎，分别以3.65亿、8.17亿美元收入囊中。

如果记性好点肯定不会忘记Calico（寓意CaliforniaLife Co.），这家公司自打娘胎里出来就万众瞩目，最初的资本来自Google，而CEO则是著名的ArthurLevinson（Genentech董事长、CEO，苹果公司董事长）。2014年Calico迎来一个新的股东AbbVie，AbbVie和Google的总投资额达到15亿美元，够烧好一阵子了。Calico看上了UTSouthwestern的一个化合物P7C3，长得跟III期失败的阿尔兹海默病药物latrepirdine有点像，据说有神经保护作用。

今年非洲埃博拉病毒大爆发，一向喜欢发灾难财的中国医药股大涨，拥有板蓝根、依泽麦布等神药的上市公司进入涨停节奏。美国也有一家著名的对抗埃博拉病毒的制药公司名为MappBiopharmaceutical，他们研发的抗体组合疗法ZMapp在灵长类动物上实现了100%的治愈率，美国政府投入4200万美元加速研发和生产，目前正在进行临床试验。

2014年白血病药物的研发重心从CML、CLL转到了AML、ALL，治疗ALL主要CAR-T细胞疗法，AML的靶点就比较多了。去年BoehringerIngelheim的PLK抑制剂volasertib拿了突破性药物资格，豪森的卡呋色替也已经进入I期临床。今年的明星无疑是AgiosPharmaceuticals (NASDAQ: AGIO, +400%)，他们研发的IDH突变体抑制剂对于IDH阳性的患者有很好的疗效。DaiichiSankyo从AmbitBiosciences买了一个III期的Flt3抑制剂，交易额为4.1亿美元。

今年年初Intercept Pharmaceuticals (NASDAQ: ICPT,+100%)公布obeticholicacid (OCA, INT-747, 6-ECDCA)治疗非酒精性脂肪性肝炎的FLINT试验结果，Intercept股票出现惊天地泣鬼神的一波上涨，当日涨幅高达560%，DainipponSumitomo买这个药中、日的权利用了3.15亿美元。法国制药公司GenFit也有治疗非酒精性脂肪性肝炎的候选物GFT505，属于PPARα/δ激动剂，目前处于II期临床。ConatusPharmaceuticals (NASDAQ: CNAT)开发了caspase（俗称凋亡酶）抑制剂，目前也推进到了II期临床，年初跟着Intercept涨了一倍，上海睿星基因有一个同类药物F573。

还有一些疗效比较好的重要新药如治疗多发性骨髓瘤的anti-SLAMF7单抗elotuzumab、治疗骨质疏松的anti-sclerostin单抗romosozumab、治疗贫血的HIF抑制剂FG-4592、治疗偏头痛的anti-CGRP单抗、Vertex公司治疗cysticfibrosis新药，治疗炎症/自身免疫疾病的各种anti-IL单抗、针对癌细胞信号网络的各种分子，以及一些基本的生物技术如抗体偶联药物技术、双靶点抗体技术、生物制品皮下注射技术等，本文限于篇幅不再详细讨论。