父亲鳞癌晚期，后面的路如何走？

wzqgcs · 发表于 2015-6-26 12:10:20

特一个月效不好，换2992或9291盲试

wzqgcs · 发表于 2015-6-26 12:14:21

特罗凯，易瑞沙抗药后的补充或联合使用的靶向药AZD9291
品名:AZD9291    CAS:1421373-65-0
分子量：499.61[1]    分子式：C28H33N7O2    CAS号：1421373-65-0
AZD-9291是高效选择性EGFR突变体抑制剂，对外显子19缺失型EGFR、L858R/T790M EGFR和野生型EGFR的IC50分别为12.92 nM，11.44 nM和493.8
AZD9291是不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，可用于激活的和抗性突变的EGFR。晚期非小细胞肺癌患者，50%的抗EGFR治疗获得性耐药是由T790M突变引起的，AZD9291可使这一挑战性的突变无效
AZD9291的作用机制和功能活性通过离体和在体实验评价，实验利用许多包含不同的  EGFR突变或野生型  EGFR的细胞系完成。 AZD9291强力抑制EGFR的磷酸化作用，通过磷酸化作用才能激活突变并且抵抗离体细胞系，对应于野生型EGFR细胞系作用很小。AZD9291使得肿瘤“具有深远意义的后退”，在激活的细胞系中观察到了178%的生长抑制，在抗性突变的模型（两次突变）的模型中的生长抑制为119%。
约10%～15%的患有最常见的肺癌（非小细胞肺癌，NSCLC）病人的生长因子EGFR基因发生突变。NSCLCs的EGFR突变大部分被称之为激活型突变，这种突变对EGFR抑制剂药物特罗凯和易瑞沙和阿法替尼有反应。然而，大部分这种类型的癌症患者，使用这些药物在9到11个月的时候便会产生抗性。之所以出现这种情况，多数情况下是因为癌细胞发生了第二次突变，称为抗性突变。  针对肺癌患者出现的EGFR第二次抗性突变，需要研制出一种化合物，同时且更有效地作用于激活的和抗性突变的EGFR。
一项I期研究发现，一种新的突变选择性EGFR-TKI药物AZD9291，对晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者或能提供一种有希望的新治疗选择。大约有50%患者出现肿瘤缩小，该药物对于T790M突变的患者（60%患者检测到）疗效尤其突出，
主要研究者Pasi A. J?nne博士介绍，肺癌病人在经过EGFR激酶抑制剂治疗后病情出现进展后是因为另一种突变，即T790M突变出现耐药性，目前还没有标准疗法，唯一的稍微有些效果的治疗是联合两种EGFR抑制剂（阿法替尼和西妥昔单抗），但毒性非常大。我们的研究表明AZD9291可能为这类病人提供一种有效的新治疗方案，同时还对皮肤副作用小，而目前的EGFR抑制剂通常会有皮肤毒性。
本研究中，199名EGFR突变晚期NSCLC病人，在经历过1种或多种标准EGFR治疗后疾病出现进展，接受不同剂量的AZD9291治疗。所有剂量水平、所有亚组人群包括脑转移人群都会观察到有药物疗效。
总体来说，51%患者的肿瘤缩小，在确认T790M突变的89名患者中，64%的患者对AZD9291有反应，T790M阴性患者为23%。在数据截止期，几乎所有患者仍持续有反应，最长持续8个多月。
新药AZD9291治疗TKI耐药NSCLC显疗效仍需要更长期的随访去确认这种治疗是否会延长总生存期。鉴于目前的数据表明AZD9291在T790M突变患者中效果更好，将来对于此药的研究可能限定在这个亚组人群中。
重要的是，AZD9291可选择性靶向肿瘤的EGFR，比已批准的EGFR TKI药物造成更少的皮肤毒性。因为现在的药物会同时阻断肿瘤突变的EGFR和皮肤（和其他器官）中的正常EGFR，通常导致严重的皮疹或痤疮，而AZD9291主要作用于肿瘤的突变EGFR。皮肤毒性较小，对肿瘤突变的定向更加精确，能使健康的组织保持其正常胚系的EGFR状态。

wzqgcs · 发表于 2015-6-26 12:16:41

阿法替尼 vs 厄洛替尼用于晚期肺鳞癌的二线治疗
2015-05-26 17:24阅读：176 来源：医脉通责任编辑：林夕
2015年ASCO年会将于5月29日--6月2日在美国芝加哥召开，5月31日上午的非小细胞肺癌（NSCLC）口头报告专场，将公布LUX-Lung8（LL8）研究的总生存期结果，该研究对比了阿法替尼（A）和厄洛替尼（E）用于晚期肺鳞状细胞癌（SCC）患者二线治疗的疗效，患者之前接受铂类为基础的化疗。下面和大家提前分享这项研究的摘要。
背景：晚期肺鳞癌患者在铂类为基础的化疗之后针对疾病进展的治疗方案还比较有限。SCC的病理学发现EGFR、ErbB受体过表达和下游通路失调参与其中。LL8（肺鳞癌患者二线A vs E;A为不可逆的ErbB家族抑制剂，E为可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂）的初步分析显示阿法替尼可带来更好的无进展生存期（PFS）。本研究报告了OS和更新的PFS数据。
方法：IIIB/IV期患者1:1随机分配接受阿法替尼（40mg/d）或厄洛替尼（150mg/d）治疗直到疾病进展。主要终点。PFS;关键的次要终点：OS.其他终点：客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），患者报告的结局，安全性。
结果：相比于接受厄洛替尼（n=397）治疗，阿法替尼组（n=398）的OS明显更好，可降低19%的死亡风险（中位OS:7.9 vs 6.8个月；HR,0.81;95%CI,0.69-095;p=0.008）。在6个月（63.6 vs 54.6%;p=0.010）、12个月（36.4 vs 28.2%;p=0.016）和18个月（22.0 vs 14.4%;p=0.013）可以看到OS的明显差异。阿法替尼的PFS（2.6 vs 1.9个月；HR,0.81;95%CI,0.69-0.96;p=0.010）、ORR（5.5 vs 2.8%;p=0.055）和DCR（50.5 vs 39.5%;p=0.002）也明显更优。
阿法替尼组有更多的患者出现整体健康状况/质量（35.7 vs 28.3%;p=0.041）、咳嗽（43.4 vs 35.2%;p=0.029）和呼吸困难（51.3 vs 44.1%;p=0.061）等症状的改善。两组的不良反应发生情况具有可比性（三级及以上的不良反应，A vs E:57.1% vs 57.5%）。阿法替尼组的药物相关3/4级腹泻（9.9/0.5 vs 2.3/0.3%）、3级口腔炎（4.1 vs 0%）的发生率更高。厄洛替尼组的3级皮疹/痤疮的发生率更高（5.9 vs 10.4%）。
结论：对于肺鳞癌患者的二线治疗，阿法替尼相比厄洛替尼能明显改善OS,PFS和DCR也明显更好。此外，LL8研究中可以看到阿法替尼的不良反应可控，还可带来生活质量的获益以及症状控制，对于该类患者，阿法替尼应该更优于厄洛替尼。临床试验信息：NCT01523587

wzqgcs · 发表于 2015-6-26 12:32:05

阿法替尼对亚洲EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者安全有效
上传时间 2014-01-31 08:33:34 标签：肺癌靶向治疗非小细胞肺癌阿法替尼 EGFR
研究要点：
• 阿法替尼是一种口服的不可逆的ErbB家族阻滞剂，具有选择性，可有效的阻滞ErbB家族受体（EGFR，HER2[ErbB2]和ErbB4）的信号传导以及ErbB的磷酸转移；
• 阿法替尼能与ErbB受体网络形成共价结合，完全的中断该网络中信号传导，且作用不可逆，这会带来持续且广谱的抗有丝分裂活性；
• 在亚洲EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者中，采用阿法替尼作为一线治疗方案能显著改善患者的无进展生存期，并且该方案安全，可被患者很好的耐受，在上述患者人群中，应将阿法替尼作为一线治疗方案。
研究背景：
阿法替尼是一种口服的不可逆的ErbB家族阻滞剂，在EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗中，与培美曲塞和顺铂相比，其能延长上述患者群体的无进展生存期。在本研究中，来自于广东省人民医院吴一龙教授的研究团队为了比较阿法替尼和吉西他滨联合顺铂（在亚洲广泛应用的治疗方案）作为一线治疗方案对亚洲EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者的疗效，他们设计了相关研究，并将研究结果发表在Lancet Oncol 2014年1月最新的在线期刊上。
研究设计：
本研究为开放式标签、随机3期临床研究，研究在分布于中国、泰国和韩国的39个分中心内进行。在集中进行了EGFR突变状态测试之后，既往没有接受过治疗的患者被纳入本研究，其疾病分期为IIIB期或IV期（根据美国肿瘤联合委员会第6版），并且一般状态分级为0-1。
然后研究者随机将上述受试者按照2:1的比例随机分为两组，一组接受口服阿法替尼治疗，每日40mg口服；另一组受试者静脉应用吉西他滨联合顺铂，方案为：吉西他滨为第1天和第8天1000mg/m2静脉给药，顺铂为第1天75mg/m2给药，3周为一个疗程，共6个疗程。
研究者采用由电脑生成的随机序列和网络-语音交互应答系统进行中心随机化分组，并根据EGFR突变的状态（Leu858Arg、exon 19缺失或其他）进行分层。
在本研究中，临床医师和患者都知晓患者所接受的治疗方案，但是研究中另有一个独立的影像学分析小组。治疗一直持续到患者的病情出现进展，或出现患者所不能耐受的毒性反应，或患者要求终止研究。研究的主要终点事件为采用意向治疗分析法对无进展生存期进行评估。本研究在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT01121393。
研究结果：
研究者共筛查了910名患者，对其中的364人进行了随机化分组，其中阿法替尼组为242人，吉西他滨联合顺铂组为122人。与吉西他滨联合顺铂组的受试者相比，阿法替尼组的受试者的中位无进展生存期显著延长，为11.0月，而前者为5.6月，HR为0.28，两组差异具有显著统计学意义。
在阿法替尼组最常见的与治疗相关的3级或4级不良反应事件包括皮疹或座疮（14.6%）、腹泻（5.4%）和口炎或黏膜炎（5.4%），而在吉西他滨联合顺铂组则为中性粒细胞减少（26.5%）、呕吐（19.5%）和白细胞减少（15.0%）。治疗相关的严重不良反应事件在阿法替尼组和吉西他滨联合顺铂组分别为15人（6.3%）和9人（8.0%）。

研究结论：
在亚洲EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者中，采用阿法替尼作为一线治疗方案能显著改善患者的无进展生存期，并且该方案安全，可被患者很好的耐受。因此在上述患者人群中，应将阿法替尼作为一线治疗方案。
相关背景：
在过去，对于晚期非小细胞肺癌患者而言，常用的化疗方案有四种，即顺铂和吉西他滨、顺铂和多烯紫杉醇、卡铂和紫杉醇，以及顺铂和紫杉醇，这些治疗方案所带来的中位总体生存期约为8-10个月。
最近，我们开始认识到肺部肿瘤通常带有EGFR突变，因此，治疗开始转向采用酪氨酸激酶抑制剂的靶向治疗，这使得具有EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者的中位总体生存期超过了2年。虽然在治疗方面已经取得了一定的进步，但是还存在一定的改善空间。
阿法替尼是一种新型、针对ErbB家族的不可逆性的阻滞剂，其可以选择且有效的阻滞ErbB家族受体（EGFR，HER2[ErbB2]和ErbB4）的信号传导以及ErbB的磷酸转移。与可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（如厄洛替尼和吉非替尼）不同，阿法替尼能与ErbB受体网络形成共价结合，不可逆的和完全的中断信号传导，这会带来持续且广谱的抗有丝分裂活性。
在基础研究中，阿法替尼高度有效，0.5nmol/L浓度即能对EGFR产生50%的抑制作用，在14nmol/L时对HER2产生50%的抑制作用，在1nmol/L时对ErbB4产生50%的抑制作用；而对于吉非替尼而言，0.1μmol/L浓度能对EGFR产生50%的抑制作用，至于厄洛替尼在2nmol/L浓度才能对EGFR产生50%的抑制作用。
与可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂相比，阿法替尼的抗肿瘤活性更强，并且对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的敏感性，对抑制剂耐药的细胞株的作用，以及对非小细胞肺癌异种移植物模型的作用也较强。
数个随机对照研究的结果支持——在EGFR突变的患者中，应采用EGFR酪氨酸激酶抑制剂作为标准的一线治疗方案，结果显示与普通化疗相比，采用上述方案时，肿瘤对治疗的反应率高，并且无进展生存期也延长。这些研究中的绝大部分都在亚洲患者人群中进行，因为EGFR突变在亚洲肺腺癌患者中更为常见，其所占比例为47%，而在非亚洲的患者中仅为13-15%。
LUN-Lung3研究是第一个在全球范围内进行的研究，目的在于比较不可逆ErbB家族阻滞剂阿法替尼和普通化疗的疗效比较，该研究首次采用最近才确定的化疗方案——培美曲塞和顺铂作为对照方案进行比较。
研究者报道与接受化疗的患者相比，接受阿法替尼治疗的患者的无进展生存期显著增加。作为LUX-Lung3研究的配对研究，LUX-Lung6研究旨在比较阿法替尼和吉西他滨联合顺铂方案在亚洲患者中的有效性。对于非小细胞肺癌患者而言，吉西他滨联合顺铂方案在亚洲国家（如中国）是一种广泛应用的一线化疗方案，而对培美曲塞联合顺铂还没有被批准成为上述患者的一线治疗方案。