评肺癌术后靶向治疗

原文作者  广东省人民医院 钟文昭 吴一龙


表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）疗效卓越，多项随机对照研究确定了一线使用EGFR-TKI可改善EGFR突变肺癌的肿瘤缓解率和无进展生存（PFS）期，能否从晚期一线进一步扩展到早中期肺癌辅助治疗，从延长晚期肺癌PFS到提高手术患者的治愈率是一个备受关注的研究方向。虽然目前欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南明确反对TKI辅助治疗，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南则提示可作为研究的方向，然而多达51%受访医师仍建议辅助靶向治疗。系列临床研究为此孜孜不倦的探索，直至今天，对于TKI辅助治疗时程、疗效、获益人群等仍颇具争议。


肿瘤辅助靶向治疗：迷雾重重
   
辅助治疗的原理是通过清除极少量循环肿瘤细胞，从而提高一部分患者治愈率；而对于一些残留癌细胞较多、对治疗相对不敏感患者，退而求其次，希望能延长无瘤生存（DFS）期。对于后者，可理解成进展期一线治疗在出现影像学或肉眼可见病灶的提前应用。
   
肿瘤辅助靶向治疗有成功例子，如伊马替尼用于胃肠道间质瘤（GIST），曲妥珠单抗用于乳腺癌；但也有失败例子，如结肠癌辅助靶向治疗的C-08研究显示，在贝伐珠单抗术后应用的1年期间内，生存曲线有所分离，但停药后很快就汇合，在贝伐珠单抗用药期间降低了复发风险，但停药后复发风险反而产生反弹效应，提示对残留癌细胞的抑制只是一过性的，该研究中贝伐珠单抗术后联合化疗并未延长3年DFS，也没有提高治愈率。

一、BR19研究
在肺癌TKI辅助治疗的BR19研究中，两组的总体人群OS和DFS都无显著性差异，吉非替尼组的生存曲线整个轨迹甚至都在安慰剂组的下方。该研究于2005年提前终止，纳入了接近一半在辅助化疗中也无获益的ⅠB期患者，TKI中位治疗时间仅4.8个月，TKI的治疗效应被大量野生型非选择性人群承受的毒副反应掩盖。更令人难以理解的是，15例EGFR突变患者的OS生存曲线，吉非替尼组仍然在安慰剂组下方，吉非替尼增加了死亡风险。其中一种解释是，在BR19研究中，由于吉非替尼组的中位辅助治疗时间只有4.8个月，而安慰剂组进展后接受TKI治疗时间更长，从而使安慰剂组从TKI获益更多。

   评：不知道这15例患者疾病进展后是否再次使用了EGFR-TKI，如果没有，那生存期短就可以理解了，毕竟前期使用TKI中位时间只有4.8mo，理论上产生耐药的中位时间是9-12个月。
   
二、MSKCC回顾研究
纪念斯隆凯特林癌症中心（MSKCC）一项回顾性研究提示，167例（Ⅰb70%，Ⅱ15%，Ⅲ15%）均有EGFR敏感突变的选择性人群中，TKI（吉非替尼或厄洛替尼）辅助治疗和含铂化疗对比有延长EGFR突变人群2年DFS的趋势（89%对72%，P=0.06），该研究TKI中位治疗时间为20个月，DFS生存曲线重现结肠癌C-08研究的中间分开、两头相接特征。从这一系列患者的后续随访资料中发现，在TKI辅助治疗后进展的患者中，二次TKI治疗的有效率仍高达73%，中位PFS为10个月，接近一线TKI治疗的数据。

  评：这个研究数据还是比较重要的，也回答了上一个研究问题，辅助TKI治疗平均20个月后进展者，再次TKI治疗有效率依然可以达到70%以上，说明较低负荷的术后亚临床病灶或微转移并不会增加进展后的耐药性。当然，也不能单单看反应率来判定，而是需要前瞻性的RCT研究来分析对比疾病进展后首次使用TKI和辅助TKI进展后再次使用TKI二者之间是否存在PFS的差异，以此来判定辅助TKI治疗是否会增加耐药。


三、SELECT研究  
“值得注意的是，该研究纳入45%Ⅰ期患者，而Ⅱ期患者2年DFS率（78%）甚至劣于Ⅲ期患者（91%），提示相对早期患者呈现获益不明显趋势；此外，Ⅱ期单组研究在无随机对照研究长期随访结果之前，仍难确定术后TKI治疗可获益。”


本次ASCO公布了MSKCC的一项EGFR突变患者TKI辅助治疗2年的单组前瞻性研究（SELECT），2012年ASCO公布初步结果，本次为扩大样本量的后续追踪。EGFR活化突变、ⅠA-ⅢA期NSCLC患者术后常规辅助化疗或放化疗后，口服厄洛替尼150mg/d持续2年，目前入组由两年前的36例扩展至100例。然而，厄洛替尼毒性使部分患者治疗期间减量和停药――11%的患者因难以耐受在1个月内停药，69%的患者完成超过22个月的辅助治疗；分别有24%和16%的患者剂量调整至100mg和50mg。


患者中位2年DFS率达89%。62%的患者复发后接受厄洛替尼再次治疗，中位治疗时间为10个月，接近一线TKI治疗数据。TKI辅助治疗期间进展的患者出现T790M的概率显著高于TKI辅助治疗停药后进展的患者，一种推测为，失去TKI刺激后，更具生长优势的敏感克隆重新覆盖了相对惰性的T790M克隆，使肿瘤再次获得了对TKI的敏感性，从而有可能延长患者的总体生存期。辅助后TKI二次应用仍然有效为TKI辅助治疗提供了进一步支持的证据，可以把EGFR突变患者TKI的治疗手段发挥得更充分。研究者总结，厄洛替尼辅助治疗至少对微转移病灶具有细胞生长抑制作用。（摘要号：7514）
大牛哥评：如果上述解释成立，那么对于一代或二代TKI术后持续2年的辅助治疗或许不是最佳模式，而是间隔性治疗或许更好些，即中间有中断期。因为既然长达2年的时间都无法完全杀死亚临床或微转移病灶，且复发进展后的病灶又再次敏感，说明敏感突变株一直占据生长的最前沿。推荐采用间断治疗如3-6个月间隔期来开展临床试验。另外一点比较重要的是，上述研究显示T790M对原发或快速TKI继发耐药还是有很大的影响，未来采用第三代TKI （如：CO1686或AZD9291）作为术后辅助治疗或许更有希望克服原发/继发耐药，防止复发，延长OS。


四、RADIANT研究
“对于只有16%左右EGFR突变样本量，研究的假说基础［EGFR免疫组织化学法（IHC）/荧光原位杂交法（FISH）阳性患者更能从TKI治疗获益］存在缺陷，组间不平衡的亚组分析，在EGFR敏感突变患者中的疗效有待进一步证实，辅助TKI对OS的效应也仍为悬案。”


BR21研究提示EGFR阳性（IHC/FISH确诊）的患者更能从厄洛替尼治疗中获益，基于这一目前非主流观点的假设，此后不久启动TKI辅助治疗随机对照研究RADIANT，入组EGFR IHC/FISH阳性人群。因欧美人群EGFR突变率低，该研究须纳入近1000例的样本量才可能发现组间微小差异。完全切除的ⅠB-ⅢA期NSCLC患者以2:1随机接受厄洛替尼（150mgqd，连用2年）和安慰剂。根据年龄、病理类型、之前是否行辅助化疗、吸烟史、EGFR状态和种族分层。主要终点为全分析集人群（FAS）的DFS，次要终点包括FAS的OS及含有del19/L858R突变（EGFR敏感突变）类型患者的OS和PFS。


2007年11月至2010年7月，随机入组973例患者。两组基线特征相似，年龄＞60岁者占41%，女性41%，ⅠB期51%,Ⅱ期33%,ⅢA期16%，腺癌59%；之前接受辅助化疗者占53%，不吸烟者20%，亚裔17%，EGFR FISH+72%，EGFR敏感突变16.5%。至2013年4月已达进行最终DFS分析的计划有效事件数（410）。277例（28%）患者死亡。中位随访时间47个月。FAS分析示，两组DFS未达统计学差异，分层分析中各次要终点也均未达到显著差异。厄洛替尼组中位治疗时间为12个月，安慰剂组为22个月，皮疹和腹泻发生率在前者分别为58%和52%，而在后者分别为17%和16%，≥3级的皮疹和腹泻发生率在前者分别为12.6%和6.2%，在后者分别为0.3%和0.3%。无药物相关死亡事件，两组OS无显著性差异。结论为，厄洛替尼辅助治疗并未延长总体患者DFS，该研究样本量大，结果阴性，只在突变的患者看到DFS的获益。（摘要号：7513）

评：其实目前肺癌学者更关注的主要是预后较差的IIIa期/pN2术后辅助EGFR-TKI治疗是否会获益，但RADIANT研究由于入组IIIa期的病例很少，且EGFR突变率低，所以难以分析EGFR突变阳性IIIa/pN2期患者辅助TKI的生存优势。另外，全组包含了50%预后良好的I期患者，所以研究阴性不足为奇。


■展望：日本IMPACT研究和中国AJUVANT等研究   
如何选择TKI辅助治疗的人群？其一选择高复发风险（如Ⅱ-ⅢA期特别是有淋巴结转移）的人群，二是选择TKI高有效率的EGFR突变人群，在此基础上，结合亚裔肺癌患者高达40%～50%的EGFR突变率。2011年9月，中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）根据上述研究设计中成功和失败的经验，启动了国内多中心随机对照临床研究（CTONG1104/ADJUVANT），针对EGFR敏感突变阳性、可手术的NSCLC患者，招募术后病理证实胸内淋巴结转移（N1/N2阳性）的患者进行术后辅助吉非替尼对比传统长春瑞滨/顺铂化疗，EGFR突变，R0切除，病理N1～N2的患者随机分成NVB/顺铂4周期辅助化疗或吉非替尼2年的辅助TKI治疗，终点指标是DFS，计划纳入220例患者，3年入组，5年随访，也将随访两组交叉（cross-over）之后的OS作为次要终点之一，研究时程8年。日本IMPACT研究和中国AJUVANT研究设计相似，这两项研究竞争入组，但最终数据共享合并分析。迄今，早期NSCLC术后TKI辅助治疗仅限于临床试验，不建议作为临床常规治疗。我们期待后续研究的结果，为阐明EGFR-TKI在可手术NSCLC的地位提供高级别循证医学证据。

  评：肺癌术后不管是选择化疗还是靶向药物进行辅助治疗，其目的是无非是最大程度的防止疾病复发，并延长总生存。如果对特定患者能够在低毒性的EGFR-TKI治疗下避免疾病复发并延长OS，这就是比较理想的治疗手段和模式，而并非是等到肿瘤复发后再去亡羊补牢。但如果最终不可避免复发（其实很难判定哪些病人会复发），此时就涉及到早用或晚用的问题。但至少目前还没有任何证据支持我们对于何种期别或何种风险存在EGFR突变的肺癌患者采用TKI辅助治疗是合理的，也就是说可以避免复发或可以绝对延长OS。至于未来可能有效的治疗模式，或许一代/二代EGFR-TKI间断性辅助化疗，或者三代TKI持续应用才可能最大程度地克服原发或快速TKI继发耐药的发生。