除了神药与奇迹，我们还需面对现实——从肉瘤瞥见人生

原创 2016-11-22 番茄 咚咚癌友圈

        很多时候，临床中可以看见不同人生阶段的人却有着相同的苦难，他们是骨肉瘤和软组织肿瘤的患者，他们的经历无法用“痛苦、失落、恐惧、希望”几个简朴的词语概括。肉瘤偏爱年轻人，在病房里常有患病的孩童和少年，一双双纯净而清澈的眼中带着病痛，时而脸上露出天空般爽朗的笑颜。这些孩子，有的是爸爸背着过来的，有的坐在轮椅上靠父母推着，淋漓地呈现出生命里的“冷与美”。

        肉瘤，一群充满罪恶的异类，它们来源于间叶组织（像血管、神经、脂肪、肌肉等支持、填充并构成人体各器官的一些“辅助”组织），而非组成各大脏器的上皮组织，否则我们就叫它们癌（像平常说的胃癌、肝癌、肺癌等等）；而软组织肉瘤，是这么一群相对不大常见但恶性程度更高的“异类”。骨肉瘤也是从间质细胞发展而来的骨恶性肿瘤中最常见的一种。下面，关于这两种肉瘤的治疗，我们放在一块说。

        目前（截止到本文撰写之时），手术仍是治愈绝大多数软组织肉瘤和骨肉瘤最有技术含量的粗暴措施（这里说的技术含量主要掌握在比较有肉瘤诊治经验的大夫手里——“对术前或术中活检的正确判断”以及干净利索的切除），因为番茄看到临床上有太多年轻患者首次就诊被当成良性肿瘤开刀而未能完整切除，导致后期复发率增高，实为惋惜。

        对骨肉瘤患者（大多数对化疗较敏感）来说，最佳的治疗方案是新辅助化疗：先化疗再手术，这样一般有两个大好处：第一，能尽可能通过减少肿瘤大小获得保肢的同时干净切除肿块；第二，手术后获得标本还能够用来对术前所用化疗药物的效果进行评估，为术后辅助治疗提供参考。

        而软组织肉瘤，除了胚胎型或腺泡型横纹肌肉瘤等对化疗特别敏感的类型外，像其他的如未分化多形性肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤和恶性周围神经鞘膜瘤、腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤等如果能首次切干净，都还是以尽早手术为妙。

        下面谈谈目前针对骨肉瘤和软组织肉瘤的新药——靶向药物进展以及免疫药物新研究；事先必须澄清一点，新药的研究象征着科学的不断探索，而非它的“奇效”。若真有“神药”，世界当是个没有疾病的仙境。

骨肉瘤


        骨肉瘤近两年的进展资料非常少，各位所能了解到骨肉瘤治疗的近期研究主要来自于三项国际临床试验的数据，其中一项大型临床试验比较了MAP化疗方案联合干扰素IFN-α-2b治疗和单用MAP方案，两者生存时间并无明显差异[1]，目前我们还是推荐采用MAP这三种古老而行之有效的化疗药物（甲氨蝶呤、多柔比星和顺铂），事实上，我们在临床实践中常把异环磷酰胺也加入此队伍中。

        另外，近期一项靶向药物治疗骨肉瘤的尝试来自于欧洲的小规模临床试验，统计了38位晚期无法手术的骨肉瘤患者，采用靶向药物是索拉非尼联合依维莫司，研究终点为6个月的无进展生存时间。结果显示有17位患者达到了6个月的疾病稳定（无肿瘤进展）[2]。

        可能有些人会觉得这项临床试验研究目标定的这么低（达到6个月无进展），但必须认清的是，这就是目前晚期骨肉瘤治疗的残酷现实（实际上很多肿瘤都是这样），而且靶向药物价格不菲，不是每个人都有能力尝试。

        另外一项研究是针对Her2阳性的晚期骨肉瘤患者采用CAR-T细胞免疫治疗，研究数据显示：17个可评价病灶的患者，4人达到病情稳定（3到14个月不等），其中3人成功切除病灶，术后坏死率大于90%（这个数字一般作为临床上评价术前肿瘤治疗的效果，一般以90%为节点），所有患者平均中位生存时间为10.3个月（5.1到29个月不等）[3]。

        最近也有个乳腺癌患者听说了CAR-T治疗的“神奇”疗效后来咨询，但这里番茄要指出的是：作为一名上进的年轻医生，番茄对目前火爆的免疫治疗也是一直关注，包括PD-1抗体和CAR-T细胞治疗。但目前针对晚期实体瘤来说，CAR-T细胞治疗仍存在瓶颈，分清具体情况再尝试，但不要过于盲目痴迷。尽管如此，临床研究的步伐仍在向前迈进，不是说晚期骨肉瘤除了化疗其他手段效果都不好，只是目前的科学能取得的数据尚有限，番茄还是很期待类似PD-1（虽然在骨肉瘤目前研究的治疗效果不理想——有效率大约5%）等更多免疫治疗措施能在骨肉瘤治疗中取得新的成果。

软组织肉瘤


        接下来我们谈谈软组织肉瘤的新进展，相对骨肉瘤，软组织肉瘤进展还是有一些值得关注的。

        首先是今年ESMO大会上（这是欧洲肿瘤学界最知名的年度会议）的报告，研究发现蒽环类药物联合异环磷酰胺对躯干/四肢软组织肉瘤采用新辅助化疗能够显著改善无复发生存和总生存（PFS, 62% vs 38%；OS, 89% vs 64%）。以往的新辅助治疗都是针对化疗相对敏感的高级别软组织肉瘤（例如胚胎型或腺泡型横纹肌肉瘤）进行，其他的软组织肿瘤大多依据具体组织学类型采用不同化疗方案，而此研究结果有望改写目前的治疗指南（其中黏液样脂肪肉瘤由于曲贝替定相对以上传统的化疗药毒副作用较轻，且亚组分析中未显示两种方案的显著差异，仍然选择保留）[4]。

        另一项最值得关注的是，最近的国际多中心临床试验公布了第一个能够比以往治疗软组织肉瘤传统化疗方案提高10个月以上生存时间的新一代靶向药物Lartruvo (olaratumab)——由于太新，目前尚无官方中文名，olaratumab联合多柔比星可比多柔比星单药中位生存期延长11.8个月（26.5 vs 14.7个月），客观有效率为（18.2% vs 11.9%）[5]；而以往的靶向药物培唑帕尼仅作为二三线因传统治疗耐药或无法手术而考虑的解救治疗措施。

        可惜的是，由于此药中国还没上市，国内无法购买；另外市场价格简直了，令番茄根本都不想提，希望近一两年能大幅度下降，大家再等等吧，不过确实国内也有人已经在用了。

        另外，值得注意的是，还有两种组织类型算是软组织肉瘤中的两大奇葩，腺泡状软组织肉瘤和透明细胞肉瘤，它们对传统的化疗大都不敏感，而对针对VEGFR的靶向治疗比较敏感，目前正在紧锣密鼓的大型多中心临床试验中，类似的有国内的安罗替尼，在今年的国际会议上也已崭露头角，值得期待。

        而关于免疫治疗，今年的一项研究来自ASCO大会报告，显示PD-1对软组织肉瘤总的有效率（不区分特定类型）大概在百分之二十左右[6]，目前得到数据还比较初步，也并没有与其他治疗措施进行“头对头”的疗效比较，还有待进一步的研究。

番茄有话


        最后，我想谈谈临床上患者对疾病的认知以及心态问题，而这些往往因平日临床工作的繁忙而无法有效的提供给患者。

        下面举个例子简单聊下：我在临床里遇到过一位年轻的女患者，骨肉瘤。术前由于化疗效果不佳，未见肿瘤退缩以及疼痛无明显缓解，直接进行了手术大体切除，后续进行辅助化疗（由于瘤体较大手术常常无法获得较好的切除边界，一般术后常规给予辅助化疗以消除肿瘤潜在残余，提高治愈率）。可是由于她个人体质较弱难以耐受化疗副反应——尤其是每次严重的骨髓抑制（其实大多数患者对此方案都能够耐受），又担心如果不化疗而难以达到最佳治疗效果，于是整天郁郁寡欢，忧思重重，平时在家也从来不出门不活动。虽然没有任何医学上提示复发的迹象，但她一直被复发的恐惧笼罩着，心理负担极重。

        这类患者临床上其实并不少见。而番茄要说的是，临床治疗其实并非绝对，各种治疗手段都有它的优劣，没有一个方案是百搭的，适合所有人的。治疗方案都是根据多年的临床实践证据以及医生总结的经验结合而来，这里靠一部分科学成果、一部分自身的努力，还有一部分“运气”，所以希望患者不要有太多主观的偏颇臆断和狭隘的消沉，也不盲目轻信江湖中的神奇传言。每个人生命也并非只有“治病和等着离开”。在临床上，往往那些心态积极，不因化验结果中增高的小数点后零点几的数值而坐卧不安的患者，生活得更好。

        补充一下，尽管临床试验中对个人的心境及生活态度没有理想的评价标准，谁能说愉悦的心情和达观的生活态度不是积极影响肿瘤患者生存时间的重要因素呢？

        菠菜：这是咚咚新来的番茄医生为咚咚粉丝写的第一篇科普文章，有临床数据的干货，也有一个非常负责任的临床医生对咚咚粉丝的寄语：肿瘤既然来了，坦然面对，等待奇迹。番茄医生将会参加24号举行的咚咚第二届微信义诊活动，欢迎大家报名。

        [1] Bielack SS, et al. Methotrexate, Doxorubicin, and Cisplatin (MAP) Plus Maintenance Pegylated Interferon Alfa-2b Versus MAP Alone in Patients With Resectable High-Grade Osteosarcoma and Good Histologic Response to Preoperative MAP: First Results of the EURAMOS-1 Good Response Randomized Controlled Trial.J Clin Oncol. 2015.
        [2] Grignani G,et al. Sorafenib and everolimus for patients with unresectable high-grade osteosarcoma progressing after standard treatment: a non-randomised phase 2 clinical trial. Lancet Oncol. 2015.
        [3] Ahmed N et al, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) -Specific Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells for the Immunotherapy of HER2-Positive Sarcoma. J Clin Oncol. 2015.
        [4] ESMO 2016: Significant survival gains from neoadjuvant chemo for high-risk soft tissue sarcoma.
        [5] Tap WD, et al. Olaratumab and doxorubicin versus doxorubicin alone for treatment of soft-tissue sarcoma: an open-label phase 1b and randomised phase 2 trial.Lancet. 2016
        [6] 2016 ASCO：Safety and efficacy of PD-1 blockade using pembrolizumab in patients with advanced soft tissue (STS) and bone sarcomas (BS): Results of SARC028—A multicenter phase II study.