肺Ⅳ期，骨转，心包转，脑转，阿帕替尼+3759维持中，想重回易瑞沙减轻心脏毒副作用

重回易瑞沙，同时想联合一下1120，想问，同时还要不要联合3759了呢？易瑞沙和3759是不是重复了？？

ytcq888 发表于 2017-2-13 20:48
可以用一段时间多吉美，易可以复敏。

群里有多吉美+280，早晚各1粒，280中午吃1 粒的，吃了后易复敏的。详细的见帖子内容

楼主加油！祝福楼主家好运！

感谢楼主整理了这么多有价值的资料,祝家人好运!

楼主你家EGFR19、MDM2、POU5F1突变，我转一篇 文章给你体会下，文章如下：
转录因子POU5F1在肺癌侵袭转移中的机制研究及胶质瘤肿瘤干细胞免疫逃逸的初步探讨
辛艳泓  
【摘要】：肺癌是严重威胁人类健康与生命的恶性肿瘤[1]。据世界卫生组织报告，因肺癌死亡的患者占恶性肿瘤死亡的19%，到2025年我国每年肺癌患者将超过100万，成为世界第一肺癌大国。肺癌目前主要采取以手术切除后进行放化疗的综合治疗，但效果并不理想。 究其原因，一方面是由于肺癌的发病率和转移率较高，肺癌患者的5年生存率不足15%。导致大部分患者死亡的因素不是因为肿瘤复发，而是发生了远处转移。在某些早期肺癌(T_1N_0M_0)中，一经诊断就发现已经发生远处转移，或者存在亚临床转移。对此，现代医学没有特别有效的治疗方法。另一方面，在包括肺癌在内的各种恶性肿瘤中发现存在一群数量微小、具有自我更新和多向分化的潜能的特殊细胞亚群——肿瘤干细胞(cancer stem cells，CSCs)[2]。该群细胞的侵袭能力、成瘤能力均较普通肿瘤细胞强[3]，且可耐受放化疗[4]，从而导致常规的治疗策略失效。已有大量的实验证实，肿瘤干细胞在肿瘤从发生到演进，直至预后的一系列进程如：肿瘤发生、血管生成[5]、免疫抑制[6]、侵袭转移及复发中扮演着重要作用。深入研究肿瘤干细胞的生物学特性，对于解释肿瘤形成过程中患者的临床表现及阐明其发生的机制具有重要意义，并为下一步新的靶向治疗提供依据。 对肿瘤干细胞进行深入研究，首先要做的就是正确识别肿瘤干细胞。现阶段判断某群细胞是否是肿瘤干细胞的标准为表达干细胞标记、具有自我更新和多向分化潜能以及在动物体内连续的成瘤能力。其中争议最大的是干细胞标记，因为肿瘤类型的不同而有所差异[1][2]。尽管如此，维持胚胎干细胞自我更新和多能性的转录因子POU5F1和Sox2等作为肿瘤干细胞标记已经被大家广泛接受[3][4][5]。 起初关于POU5F1和Sox2转录因子的研究主要集中在胚胎干细胞中，后来逐渐扩展到肿瘤研究中[6]。自从提出肿瘤干细胞的概念之后，POU5F1在肿瘤干细胞生物学中发挥的作用也就顺理成章的成了研究人员关注的焦点[7]。为了研究POU转录因子家族成员POU5F1在肿瘤侵袭转移中的作用机制，我们以肺癌作为研究模型，首先从A549细胞中分离并鉴定了肺癌肿瘤干细胞样细胞(Lung Adenocarcinoma Cancer Stem-like Cells，LACSLCs)，并比较了LACSLCs与普通肿瘤细胞的迁移和侵袭能力；其次，我们用慢病毒干扰的方法下调LACSLCs中POU5F1的表达，观察其对细胞迁移和侵袭能力的影响；然后，我们检测POU5F1表达下调之后，观察经典的肿瘤侵袭转移相关蛋白基质金属蛋白酶2(Matrix metalloproteinases2，MMP2)的表达变化，以及二者之间的调控关系；最后，我们研究了POU5F1、MMP2与预后之间的关系，揭示其可作为预测患者预后的生物标志。 肿瘤细胞主要通过血管或淋巴道发生转移。其要发生转移，很关键的一步就是肿瘤细胞在转移过程中避免被机体免疫系统识别和杀伤。大量研究发现，肿瘤细胞逃避免疫系统监视的机制分为两方面：1、肿瘤细胞自身的免疫逃逸机制，如细胞表面“抗原覆盖”或被封闭[8]、抗原和免疫应答分子表达下调或缺失[9]、表达抑制性共刺激分子[10]以及细胞死亡信号通路缺陷等；2、抑制免疫系统功能，如减少免疫细胞浸润、抑制免疫细胞功能[11]、诱导免疫细胞凋亡以及诱导调节T细胞(regulatory T cell，Treg)等。 而肿瘤干细胞免疫学方面的研究，还在起步阶段。树突状细胞(Dendritic Cells，DCs)作为具有最强抗原提呈能力的专职抗原提呈细胞，与肿瘤干细胞相互作用的研究还未见报道。因此，我们的另一部分研究选用成人最常见的原发性中枢神经系统肿瘤——恶性胶质瘤作为研究模型，分别从小鼠胶质瘤细胞系GL261、人胶质瘤细胞系U87和人胶质瘤原代细胞中分离和鉴定胶质瘤干细胞(Glioma stem cells，GSCs)；其次，培养小鼠树突状细胞系DC2.4并分离人树突状细胞，并进行鉴定；第三，分别使用GSCs/和贴壁生长肿瘤细胞(Adhered cells，ACs)上清液诱导DCs分化，观察前者对后者分化的影响；最后，我们研究了GSCs/ACs抑制DCs分化的可能机制。 研究内容和主要研究结果： 1.成球生长A549细胞具有更强的迁移和侵袭能力。 半量换液成球培养得到的肿瘤细胞球可作为LACSLCs进行后续的实验：与普通细胞相比，成球生长的A549细胞高表达干细胞相关转录因子CD133、ALDH1、Sox2、POU5F1以及低表达分化标志物CK8和CK18；成球细胞可以在无血清培养基中连续成球；成球细胞相比贴壁细胞具有更强的成瘤能力。仅1×104个成球细胞即可在对应的动物模型中成瘤，然而贴壁细胞需要5×105个才能成瘤。 不论是在平板划痕实验还是在铺有Matrigel的Transwell小室实验中，都证实成球细胞具有更强的迁移和侵袭能力，并且成球细胞形成的小鼠皮下移植瘤中可见到明显的侵袭性生长。 2.高表达转录因子POU5F1的LACSLCs同样高表达MMP2。 通过激光共聚焦和Western blotting的方法证实，在高表达POU5F1的LACSLCs中，同样高表达与肿瘤侵袭转移密切相关的MMP2。 3. POU5F1直接调控MMP2的转录。 (1)应用shRNA干扰技术，下调POU5F1的表达； (2)下调POU5F1表达后，LACSLCs平板迁移能力和Transwell侵袭能力均明显减弱(p0.01)； (3)干扰POU5F1表达后，成球细胞的成瘤能力显著下降； (4)干扰POU5F1表达后，MMP2的表达随之下降； (5)通过免疫共沉淀和荧光素酶报告基因实验证实POU5F1可直接结合MMP2的启动子区域，干扰POU5F1表达后，包含有MMP2启动子的荧光素酶报告系统的活性明显下降。 4. POU5F1和MMP2可以作为评估肺癌预后的指标。 在55例肺腺癌组织芯片标本中，高表达POU5F1和MMP2的病例数分别是26例(47.3%)和39例(70.9%)，二者联合检测与患者的预后密切相关(P0.01)。 5.收集胶质瘤细胞的培养上清液，干预处于诱导分化阶段的树突状细胞，发现胶质瘤细胞(细胞系和原代培养细胞)可通过分泌细胞因子的方式抑制DC成熟； 综上所述，本研究的主要结论是： 1.人LACSLCs中POU5F1高表达与肺癌的侵袭转移密切相关，其通过直接调控MMP2增强肿瘤细胞迁移和侵袭的能力，导致肿瘤细胞生长和播散。 2.对肺癌患者进行POU5F1和MMP2联合检测，可作为患者预后的依据。 3.胶质瘤干细胞可能通过高表达免疫抑制性细胞因子VEGF-A和IL-10抑制DCs的成熟。


小编留言：还有个信息文如找到就发给你，我认为现联要比你原想联6244要好，不知对EGFR力度是否更好？但无针对MDM2、POU5F1突变的措施。

楼主我们不是非要探讨清高深的理论，但我们可理解异病同治，或反向思考；阿帕替尼有【招募患者】恒瑞抗PD-1抗体SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌的II期临床研究；有阿帕替尼的临床研究的情况。我个人认为血管 抑制在进展时效果好。你家基因检测未有这些突变，按理华大基因检测为头块牌子，不知你家的基因检测准确如何。如准确应围绕突变下功夫。

楼主针对你家基因突变，我再转发一篇文章摘要给你体会，能否围绕基因突变有些启发，摘要如下：
MDM2-p53-miR-34通路在慢性淋巴细胞白血病中的作用机制研究
董华洁  
【摘要】：目的 鼠双微体2(murine double minute 2,MDM2)为原癌基因,编码泛素-蛋白连接酶,负性调控p53蛋白的稳定性和转录活性。MDM2启动子309位的单核苷酸多态性(SNP)可导致MDM2的转录和蛋白表达水平增高,直接抑制p53,削弱其抗肿瘤作用,与慢性淋巴细胞白血病(CLL)的预后密切相关,但该结论仍未达成共识,需进一步大样本研究。本研究探讨MDM2 SNP309与CLL患者临床和生物学特征、MDM2 mRNA表达水平及CLL生存的关系,明确MDM2 SNP309在CLL发病中的作用机制及其临床意义。 方法 采用聚合酶链式反应(PCR)联合DNA序列测定技术分别检测173例CLL患者MDM2 SNP309基因型、p53突变和153例患者免疫球蛋白重链可变区(IgVH)突变；应用间期荧光原位杂交(FISH)技术检测163例患者细胞遗传学异常；多参数流式细胞术分别检测163例和159例CLL患者外周血CLL细胞CD38和ZAP-70的表达；实时定量逆转录PCR(qRT-PCR)技术检测115例CLL患者外周血单个核细胞MDM2的mRNA表达水平,并分析其与MDM2 SNP309的关系。统计学分析均采用SPSS17.0软件。应用x2检验比较T/T、T/G或G/G基因型与临床指标的关系;不同分组间基因表达水平的差异采用Mann-Whitney U检验；Kaplan-Meier法计算总生存(OS)和无治疗生存(TFS),Log-Rank法进行差异性检验,多元Logistic回归分析MDM2 SNP309与CLL相关指标,P0.05为有显著差异。 结果 173例CLL患者中G/G型占28.9%,T/G型占48.6%,T/T型占22.5%；260例正常对照三种基因型分别占14.2%(G/G)、54.2%(T/G)和31.5%(T/T),两组之间具有统计学差异(P=0.001)。与MDM2 SNP309 T/T型相比,G/G型明显提高CLL患者发病风险(OR=2.84,95%CI:1.61-5.03, P0.001),而T/G型未明显提高其发病风险(OR=1.25,95%CI:0.79-1.99,P=0.345)。MDM2 SNP309基因型与患者性别、年龄、Binet分期、细胞遗传学、IgVH突变状态、CD38和ZAP-70表达无显著性差异(P0.05)。不同基因型间OS和TFS亦无明显差异(P0.05)。本研究发现MDM2 mRNA水平和MDM2 SNP309基因型密切相关(T/T v G/G, P0.001;T/TvT/G,P=0.026;T/G v G/G,P=0.009)。22例p53基因异常(突变或缺失)患者MDM2 mRNA水平明显高于无p53异常患者(P=0.007)。MDM2 SNP309 T/T和T/G型中p53异常患者的MDM2 mRNA水平明显高于p53野生型患者(P=0.002=0.024),SNP309G/G型p53异常患者的MDM2 mRNA水平与p53野生型患者无差异(P=0.474)。进一步分析MDM2 SNP309在p53无异常的CLL患者中的预后意义,发现p53野生型患者中G/G和T/G型MDM2 mRNA水平仍明显高于T/T型(P0.001和P=0.004);MDM2 SNP309 G/G型(中位24个月；95%CI：4.31-43.69个月,P=0.028)和T/G型(中位27个月；95%CI：9.56～44.4个月,P=0.044)患者TFS均短于SNP309 T/T型患者(中位96个月；95%CI：46.29～145.71个月)。 结论 MDM2 SNP309 G/G型与CLL发病密切相关；G/G型患者MDM2 mRNA的表达水平明显增高；MDM2 SNP309基因型与CLL患者OS和TFS均无明显相关性,但在p53野生型患者中,三组基因型与TFS相关,但尚需大样本研究验证。 目的 慢性淋巴细胞白血病(CLL)中p53通路异常会导致总生存缩短和治疗耐药。微小RNA(miRNA)为小分子非编码RNA,主要通过与靶mRNA的3'UTR不完全互补,在转录或转录后水平调控靶基因表达。miR-34a为p53下游的直接转录靶标,p53通过miR-34家族介导衰老、细胞周期阻滞和细胞凋亡。本研究探讨CLL细胞miR-34a与p53通路的相关性及其对CLL细胞凋亡的影响。 方法 采用实时定量逆转录PCR(qRT-PCR)检测81例CLL患者miR-34a的表达水平和66例Bcl-2 mRNA的表达水平；间期荧光原位杂交(FISH)技术检测ATM基因和p53基因缺失；PCR联合测序技术检测p53基因突变及MDM2 SNP309基因型;体外培养40例CLL原代细胞,转染miR-34a mimics和阴性对照(NTC),经72 h培养后,采用Annexin V-FITC/propidium iodide (PI)检测凋亡水平；qRT-PCR检测转染后CLL细胞Bcl-2 mRNA表达水平。 结果 81例CLL患者miR-34a中位表达水平为0.5(0.18～1.95)。del(17p13)组和p53突变组miR-34a表达水平明显低于无缺失组和无突变组(P=0.001；P=0.003)。del(11 q22.3)组miR-34a表达水平低于无del(11 q22.3)组,但差异无统计学意义(P=0.241)。66例CLL患者的miR-34a表达水平与Bcl-2表达水平无显著负相关(r=-0.233, P=0.127)。miR-34a的表达和MDM2 SNPS309密切相关。22例MDM2 SNP309 G/G型患者的miR-34a表达水平明显低于23例T/T型患者(P=0.001),与36例T/G型患者无差异(P=0.120)。而在64例p53正常患者中,SNP309 G/G型：niR-34a表达水平不仅低于T/T型患者(P=0.003),而且亦低于T/G型患者(P=0.042)。在20例del(17p13)、p53突变或MDM2 SNP309 G/G型(简称“p53attenuated")的CLL原代细胞中转染miR-34a mimics和转染NTC两组诱导的凋亡水平无显著差异(P=0.649)。20例p53正常的原代细胞中转染miR-34a mimics后中位凋亡水平比转染NTC增加11.3%(P0.001)。21例原代细胞转染NTC和miR-34a mimics后p53正常(n=10)与"p53 attenuated" (n=11)组间Bcl-2 mRNA的表达水平无明显差异(P=0.443；P=0.240)。 结论 p53异常(突变或缺失)患者的miR-34a表达水平显著下降,miR-34a表达水平与MDM2 SNP309密切相关;CLL患者中miR-34a表达水平和Bcl-2 mRNA表达无相关性；miR-34a的过表达可诱导CLL细胞凋亡,但依赖于p53通路；miR-34a的诱导凋亡作用与Bcl-2 mRNA表达无相关性。

楼主上述摘要供理解突变参考。

其它有些信息我找到再发给你。

楼主 不用谢，互相交流讨论，我得好好向你学习，确实9291以后的路不好走，关于有关信息如下：罗氏是MDM2  only, 罗氏和一个波士顿的小公司分别有3期和1/2期，ALRN-6924  1/2期，6924 inhibit  both  MDM2  and  MDMX。你可向罗氏公司了解下，也可向其它了解有否YL药。