非小细胞肺癌（NSCLC）的化疗宝典

CHUAN 发表于 2012-6-2 08:01

                               
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谢谢楼主,补充力比泰+卡铂(可加阿瓦)因副作用小在美国已定为一线(如EGFR不敏感). 4疗程后更可用单药力比泰维 ...

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我们家的治疗基本靠拢你说的顺序。原则就是权衡疗效和副作用。治好病，少受罪。

谢谢你，留下慢慢学

感谢老马! 再一次学习了。

对于晚期非小细胞肺癌，除了一线化疗可以用含铂双药方案，2线化疗和维持化疗不建议加入铂类，临床试验证明只会增加副作用，而不能提高生存期。

学习了，谢谢！

谢谢，一块很好的学习园地

感谢老马哥的无私奉献，让我们这些患者家属又看到了希望

ASCO2012：同步放化疗后巩固化疗不能使局部晚期非小细胞肺癌患者受益
背景：人们越来越多的关注于转移性非小细胞肺癌的维持化疗和早期非小细胞肺癌的辅助化疗的效果，然而局部晚期非小细胞肺癌同期放化疗后的巩固化疗的作用仍未确定。
方法：我们在PubMed上系统检索了从1995年1月1日至2011年11月31日之间的相关II/III临床试验，这些临床试验都是评价接受同期放化疗治疗的局部晚期非小细胞肺癌患者生存的研究。收集每个研究中相关数据，包括：中位生存期和相应的95%可信区间，并进行汇总。在假设生存期服从指数分布的情况下，我们提取指数转换风险及其标准误，并应用随机效果模型计算总的中位生存期和95%可信区间。纳入的临床试验各组数据根据是否接受巩固化疗分为两组：接受巩固化疗组和未接受巩固化疗组。
结果：45个研究被纳入，其中包括9个III期临床试验和36个II期临床试验，共51组（接受巩固化疗组29组，未接受巩固化疗组22组），分组后两组间临床数据，包括临床分期，体力状态，组织学，性别，以及中位年龄等具有可比性。评价异质性的I2值分别为总体15.3%, 巩固化疗组9.1% and 未行巩固化疗组24.2%。两组间总的生存期无统计学差异，巩固化疗组(18.5 month, 95%CI: 16.7-20.5)，未行巩固化疗组(18.1 month, 95%CI: 16.5-20.2)。在整个治疗过程中，两组间3级以上的毒性反应，包括肺炎，食管炎，中性粒细胞减少均无差异。关于疗效模型，巩固化疗组与未行巩固化疗组的预测风险比为0.98 (95%CI: 0.8-1.13, p=0.7574). 依据这些模型估计，对于局部晚期非小细胞肺癌患者，同期放化疗后加用巩固化疗并不能产生3个月以上的生存获益。
结论：我们这项基于已出版文献的荟萃分析并没有发现同期放化疗后巩固化疗使局部晚期非小细胞肺癌患者产生明显的生存获益。

ASCO 2011：晚期肺癌化疗篇
    本届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的主题是“患者（patients），路径（pathways），进展（progress）”。对于晚期肺癌patients，人们关心得更多的可能是表皮生长因子受体（EGFR）和EML4-ALK这些pathways，因为针对这些pathways的靶点药物（如EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼、EML4-ALK酪氨酸激酶抑制剂crizotinib等）可实现对一部分特定肺癌patients[如EGFR基因突变和（或）EML4-ALK融合基因者]的个体化治疗，取得肺癌治疗历史性的突破和progress。然而，对于无EGFR基因突变和EML4-ALK融合基因，或目前尚未发现、明确其他分子信号转导pathways的晚期肺癌，化疗仍是全身治疗的基石。本届ASCO年会晚期肺癌化疗会有哪些progress呢？

　　晚期NSCLC一线治疗
　　DP周疗不优于D每三周疗法
　　多西他赛（D）单药每三周疗法是治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）老年患者的标准方案之一。为研究D联合铂类制剂改良方案可否延长老年患者生存期，日本学者进行了比较D+顺铂（DP）每周疗法与D单药每三周疗法的Ⅲ期JCOG0803/WJOG4307L临床试验。
　　研究纳入从未接受过化疗、不适于快速静脉注射（推注）顺铂、年龄≥70岁、体能状态（PS）评分为0~1分的Ⅲ、Ⅳ期或复发NSCLC患者，随机给予DP（D：20 mg/m2，P：20 mg/m2，第1、8、15天，每4周为1个周期）或D单药（60 mg/m2，第1天，每3周为1个周期）治疗。主要终点为总生存（OS）期。
　　首次计划中期分析在可评价的221例患者中进行。中期事件与计划事件的比例为24%（73/304）。DP组与D组患者的中位生存期分别为13.3个月与17.3个月（HR=1.557）。终期分析预测DP组疗效优于D组的可能性为0.996%，因而提前结束试验。
　　主要3~4级毒性分别为（D组对DP组）：粒细胞减少症（88%对11%）、贫血（3%对16%）、厌食（1%对10%）、发热性粒细胞减少症（17%对0）和肺炎（3%对2%）。DP组发生了3例治疗相关性死亡。D组在3个周期化疗后，癌症治疗功能评价量表（FACT-L）症状评分改善的患者比例显著高于DP组。
　　结论是，该研究未能证实DP方案周疗在一线治疗老年晚期NSCLC患者中具有优势。
　　CP联合血管阻断剂未提高疗效
　　对已建立的肿瘤血管进行阻断是一种独特的抗肿瘤治疗策略。Ⅱ期随机临床试验显示，血管阻断剂ASA404（vadimezan）联合卡铂、紫杉醇（CP）可改善晚期NSCLC患者的OS等疗效指标。
　　为证实Ⅱ期试验结果，一项国际多中心、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验，纳入未行全身治疗、PS为0~1分和主要器官功能尚好的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者（按性别和组织学类型分层），随机给予紫杉醇（200 mg/m2）和卡铂[曲线下面积（AUC）=6]±ASA404（1800 mg/m2）一线治疗，主要终点为OS期，次要终点包括有效率（RR）和无进展生存（PFS）期。
　　共1299例患者进行了随机分组，独立数据安全监测委员会中期分析显示试验失败，因而停止了继续入组。CP+ASA404组与CP+安慰剂组的中位OS期分别为13.4个月和12.7个月（HR=1.01，P=0.535）。组织学类型（鳞癌或非鳞癌）和性别分层分析显示，OS期无差异。两组中位PFS期均为5个月（HR=1.04，P=0.7）。两组不良事件（AE）发生率各为25%，总RR亦彼此相当，均为25%。最常见AE为粒细胞减少症、脱发、呕吐和乏力。4级粒细胞减少症（27%对19%）与输液部位疼痛（10%对0.5%）更常见于CP+ASA404组。故单用CP方案可取得超过12.5个月的中位OS期，超出了事前假设。ASA404联合CP，尽管患者总体耐受性良好，但仍未能提高疗效。
　　CP联合motesanib不能显著改善OS
　　Motesanib是一种对血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2、3，血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和Kit有选择性作用的口服抑制剂。意大利学者斯卡廖蒂（Scagliotti）牵头实施了一项研究，评估了与CP+安慰剂相比，CP+motesanib能否提高非鳞癌NSCLC和腺癌亚组患者的OS期。
　　研究纳入1090例未行全身治疗的ⅢB、Ⅳ期或复发晚期非鳞癌NSCLC（腺癌890例）患者，按1:1比例随机给予最多6个周期的CP（C：AUC=6；P：200 mg/m2）+motesanib（125 mg，每天1次）方案（A组）或CP+安慰剂方案（B组）治疗。主要终点为OS，次要终点包括PFS、AE、客观有效率（ORR）及胎盘生长因子（PLGF）变化与OS的相关性。
　　截至分析时，中位随访期为10.6个月。与B组相比，A组OS未显著改善（见B2版表1）。A组分析显示，PLGF与OS无相关性。≥3级AE在A、B组的发生率分别为73%与59%；与B组相比，A组≥3级粒细胞减少症（22%对15%）、腹泻（9%对1%）、高血压（7%对1%）和胆囊炎（3%对0）更常见，两组5级AE发生率分别为14%与9%。故与CP相比，motesanib+CP不能显著改善晚期非鳞癌NSCLC患者OS。（LBA7512）

　　
　　■ 点评
　　日本Ⅲ期研究未能证实顺铂联合多西他赛每周疗法在一线治疗老年晚期NSCLC患者时有生存期优势。单药多西他赛每三周疗法仍是老年晚期NSCLC患者的标准一线化疗方案之一，其简单、方便，可缩短患者住院天数（或日间化疗病房使用天数），提高床位使用率，让患者有更多时间回归家庭和社会，从而提高老年患者的生活质量。
　　另外两项Ⅲ期研究也是阴性结果，其失败的主要原因有两个。第一，没有从分子标志物层面选择患者入组。血管阻断剂ASA404目前尚无明确的分子靶点，而motesanib理论上是种多靶点抑制剂，然而，起关键作用的分子标志物呢？我们目前还不知道。第二，仍选择以OS期作为主要终点。在分子靶向个体化治疗时代，越来越多的临床试验设计以PFS期作为主要终点；对于化疗联合分子靶向治疗的临床试验，也应慎重考虑何者为最佳的主要终点。
　　此外，上述三项Ⅲ期试验在2～3年前入组患者，那时，以EGFR为靶点的关于EGFR酪氨酸酶抑制剂一线个体化治疗的IPASS研究等尚未正式发表，一线标准治疗还是化疗。但现在的证据表明，局部晚期和晚期NSCLC至少应划分为EGFR基因突变型、野生型和状态未明型，这样更有利于临床实践和临床试验。
　　晚期NSCLC维持治疗
　　培美曲塞维持化疗有益于PFS
　　西班牙学者帕斯阿雷斯（Paz-Ares）领导的研究团队报告了一项安慰剂对照、随机双盲Ⅲ期临床试验（PARAMOUNT）的结果。该研究目的在于探索晚期非鳞癌非小细胞肺癌（NSCLC）患者在培美曲塞+顺铂诱导治疗后，继续接受培美曲塞维持治疗能否延长其无进展生存（PFS）期。
　　共有939例患者在诱导期接受了4个周期培美曲塞（500 mg/m2）+顺铂（75 mg/m2）化疗（第1天，每21天为1个周期）。在诱导期无疾病进展且美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0~1分的患者（539例，占57.4%）按2:1比例（以疾病分期、ECOG评分和诱导疗效分层），随机接受培美曲塞维持化疗（500 mg/m2，第1天，每21天为1个周期）+最佳支持治疗（BSC）或安慰剂+ BSC，直至疾病进展，两组患者分别为359例与180例。所有患者均接受维生素B12、叶酸和地塞米松治疗。主要终点为PFS。
　　两组患者临床特征均衡：中位年龄为61岁；58%为男性；95%为高加索人；32%的患者ECOG评分为0分；91%为Ⅳ期患者；87%为腺癌。
　　研究结果显示，诱导期治疗有效率为45%。培美曲塞维持治疗降低了36%的进展风险（HR=0.64，P=0.00025）。PFS从随机当日开始计算且被独立评价，在472例患者中有297例发生事件，维持治疗组和安慰剂组的中位PFS期分别为3.9个月和2.6个月。疾病控制率（取得疗效和稳定的患者所占百分比）分别为71.8%和59.6%（P=0.009）。
　　维持治疗组药物相关性严重不良事件发生率为8.9%，符合3~4级实验室常见毒性标准的不良事件发生率为9.2%；安慰剂组则分别为2.8%和0.6%。两组因不良事件而中断治疗的患者比例分别为5.3%和3.3%。
　　PARAMOUNT研究达到了其主要终点。晚期非鳞癌NSCLC患者在培美曲塞+顺铂诱导治疗后继续接受培美曲塞维持治疗是有效的，且耐受性良好。
　　■ 点评
　　在JMEN研究中，培美曲塞用于晚期NSCLC一线含铂双药化疗后换药维持化疗取得了阳性结果，其中非鳞癌NSCLC患者疗效和生存期获益最显著。同样，JMDB研究显示，培美曲塞+顺铂一线治疗非鳞癌NSCLC患者，客观疗效与生存益处显著优于吉西他滨+顺铂；JMEI研究回顾性分析表明，培美曲塞二线治疗晚期非鳞癌NSCLC显著优于多西他赛。上述证据证实了培美曲塞是NSCLC基于组织学类型个体化治疗的第一种化疗药物。
　　有了上述三项研究，PARAMOUNT研究可说是毫无悬念地得到了阳性结果：晚期非鳞癌NSCLC患者一线培美曲塞+顺铂化疗后继续应用培美曲塞维持化疗显著地延长了PFS期。至此，JMEN研究和PARAMOUNT研究证实了培美曲塞是第一种既可作为换药维持也可作为持续维持的化疗药物，而表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）目前只能用于换药维持治疗，当然，只有等FAST-ACT（Ⅱ）研究结果公布后，我们才能知道EGFR-TKI厄洛替尼可否用于持续维持治疗。另外，不管在一线、二线还是维持治疗，培美曲塞对非鳞癌NSCLC都“情有独钟”，其真正的分子学基础是什么？这有待于更深入的研究。

也许是初入论坛的缘故，还有许多不懂得，慢慢来吧，感谢老马哥了