讨论肺腺癌相关靶点，对应药物及新药临床进展(新增PF-299804））

西地尼布和全脑放疗对于脑转移的临床还在展开

西地尼布和培美曲赛二钠对于复发非小细胞癌临床正在展开

西地尼布联合紫杉醇，卡铂的非小细胞癌3B和4期的     三期临床正在招募（看来又重新启动了）：地点巴西和加拿大

痛恨癌症 发表于 2011-4-7 23:32

                               
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西地尼布和全脑放疗对于脑转移的临床还在展开

西地尼布和培美曲赛二钠对于复发非小细胞癌临床正在展开

还好，非小的试验又启动了，希望能早日看到试验结果。

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2010年的美国临床肿瘤学（ASCO）年会上，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）仍然是晚期非小细胞肺癌靶向治疗领域研究的热点，有多项研究公布。这些研究的结果为我们进一步更好的在临床上应用EGFR TKI提供了一些有益的参考，比如EGFR TKI到底一线应用还是二线应用？ TKI一线治疗基础上要不要加化疗？PS>2患者一线能否用TKI？一线化疗后TKI维持治疗效果如何？本文结合今年ASCO年会上公布的新的研究对这些问题进行综述和解读。
EGFR TKI到底一线应用还是二线应用？
      2009年IPASS研究结果在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布，该研究入组有选择（女性、腺癌、非吸烟）的亚洲患者，随机分组分别接受EGFR TKI（吉非替尼）或标准化疗（卡铂/紫杉醇，CP方案），结果显示，EGFR突变患者接受TKI治疗无进展生存期（PFS）优于CP方案化疗（HR=0.48），而在野生型患者中化疗效果更佳（HR=2.85）。自从IPASS研究结果公布后，晚期NSCLC一线治疗多了一线采用EGFR TKI治疗的新选择。但在IPASS的研究中EGFR TKIs治疗组无论EGFR突变或野生型患者的总生存期（OS）均与化疗组无显著差异。2009年另一项重要研究是西班牙Rosell等的研究，该研究发现对于EGFR突变患者，TKI（厄洛替尼）一线应用与二线应用，客观有效率（52.1% vs. 47.9%）、PFS和OS均无显著差异。因此，许多临床医生提出了EGFR TKI应该一线用还是二线用的问题。
      今年ASCO年会上一项很重要的研究是TORCH研究，该研究将患者随机分组，一组患者一线用化疗肿瘤进展后二线用EGFR TKIs靶向治疗（厄洛替尼），另一组患者一线用EGFR TKIs靶向治疗肿瘤进展后二线用化疗。与IPASS研究区别之处在于，TORCH研究患者未经任何选择、研究对象为欧美人群。TORCH研究的结果显示，一线化疗二线EGFR TKI靶向治疗组PFS优于一线靶向治疗二线化疗组（5.7个月vs. 2.2个月），OS结果亦支持先化疗后用EGFR TKIs靶向治疗（10.9个月 vs. 7.7个月，HR=1.40）。从TORCH研究的结果看好像靶向治疗应放到二线应用，而不应在一线治疗使用。
      实际上TORCH研究结论与IPASS研究结论并不矛盾，IPASS研究显示，在EGFR突变人群中，TKI疗效优于化疗，而在野生型患者中，一线TKI疗效不如化疗。TORCH研究是在白种人群中开展的研究，而在白种人中90%以上的人群都是EGFR野生型患者，无论先用化疗还是先用靶向治疗组，靶向治疗有效率均<10%，而有效率实际上反映人群EGFR突变率，可见归根结底是该人群EGFR突变率太低，突变人群太少。
      TORCH研究提示我们，要回答EGFR TKI一线用还是二线用的问题，首先要看EGFR基因突变状态，EGFR基因突变野生型患者应先化疗后EGFR TKI治疗。而EGFR基因突变人群一线用还是二线用，TORCH研究并未回答这一问题，这必须通过在EGFR基因突变率较高的亚洲人群中进行相关研究来回答，似难以在西方白种人群的研究中找答案。
EGFR-TKI一线治疗基础上要不要加化疗？
      从EGFR TKI 药物上市后，很多研究者尝试探讨一线治疗，在标准化疗基础上加用TKI的疗效。迄今为止共有四项研究（INTACT-1研究、INTACT-2研究、TALENT研究和TRIBUTE研究），探讨了标准化疗基础上加用靶向药物的疗效，但研究结果都是令人失望的，化疗加靶向治疗患者的PFS和OS均无显著改善。
      今年ASCO年会上报告了ECOG一项Ⅱ期临床研究（CALGB 30406研究），该研究入组不吸烟或既往轻度吸烟的腺癌患者，随机分组，一组接受单纯EGFR TKI（厄洛替尼）治疗，另一组接受EGFR TKI+化疗（CP方案）。结果显示，EGFR突变患者TKI组和TKI+化疗组ORR（67% vs. 73%）、PFS（15.7个月vs. 17.2个月）和OS（31.3个月 vs. 39个月）均无显著差异。TKI组和TKI+化疗组中EGFR突变患者PFS和OS均优于野生型患者。
      EGFR突变患者接受EGFR TKI治疗者有效率为66%，而接受EGFR TKI+化疗者为69%，可见对于EGFR突变患者，TKI基础上加用化疗并无有效率改善，PSF（17.2个月 vs. 16.4个月）和OS亦无改善，单用TKI即已足够。而对EGFR基因突变为野生型的患者，单用EGFR TKI有效率仅为8%，加用化疗有效率为31%，PFS也有所改善（4.8个月vs. 2.8个月），尽管这种差异无显著性，但是如此大的差异还是给人们留下了很深的印象。这些研究结果提示我们，对于EGFR基因突变野生型患者，EGFR TKI基础上加不加化疗还是值得进一步研究的。
PS>2患者一线能否用TKI治疗？
      对于一线不能耐受化疗的患者，目前临床上可以选择的治疗手段很少。今年ASCO年会上报告一项大样本Ⅲ期临床研究（TOPICAL研究）将这类入组患者随机分组，分别给予EGFR TKI（厄洛替尼，350例）或安慰剂（320例），主要研究终点为OS。通常认为这部分人群接受EGFR TKI治疗会从中获益。但该研究结果显示，与安慰剂组相比，EGFR TKI治疗组PFS有所改善，但OS无明显改善（3.8个月 vs. 3.6个月，HR=0.97，P=0.69）。亚组分析显示，仅女性患者接受EGFR TKI有优于安慰剂的PFS和OS（5.3个月 vs. 4.3个月，HR=0.74，P=0.025）获益，其他亚组分析均未显示EGFR TKI治疗有获益。311例患者接受了EGFR基因突变检测，EGFR基因突变率仅为3.5%，这可能是研究结果阴性的原因之一。可见，对于一线不能耐受化疗的EGFR突变型患者一线治疗可以选择EGFR TKl，野生型患者是否能够选择EGFR TKI治疗尚有疑问。
一线化疗后TKI维持治疗效果
      今年ASCO年会上欧洲研究者报告了一项非常有意思的研究（IFCT-GFPC0502研究），该研究入组934例患者，将顺铂+吉西他滨4周期化疗后客观缓解或疾病稳定患者，随机分为观察、吉西他滨维持、厄洛替尼维持三组，疾病进展后培美曲塞治疗。
      结果显示，与观察相比，化疗和靶向药物维持治疗均可延长PFS（3.8个月和2.9个月 vs. 1.9个月，HR分别为0.55和0.82），区别在于不良反应谱不同，靶向治疗主要不良反应为皮疹和腹泻，化疗主要不良反应为血液学毒性。
      该研究中所有患者均接受了EGFR IHC检测，EGFR表达阳性患者，化疗和靶向治疗均可有PFS改善；而在EGFR表达阴性的患者中，化疗维持治疗PFS优势仍然保持，而靶向治疗PFS与观察相比不再有显著改善。尽管与安慰剂相比，化疗和靶向维持治疗均有OS改善趋势，所有患者OS并无显著改善。可见，除SATURN研究外，TKI维持治疗目前为止的研究均仅有PFS改善，尚无OS改善。
NSCLC新的治疗靶点　
      今年ASCO年会上的一大亮点就是新的NSCLC治疗靶点EML4-ALK融合基因。该融合基因阳性患者，通常化疗和TKI治疗无效，而针对该靶点有一种有效的靶向药物Crizotinib。
      今年年会上报告的Ⅰ期临床研究（82例）显示，Crizotinib一线、二线、三线应用，客观缓解率可达到50%~80%。目前针对该靶向药物有两项临床研究（PROFILE 1007研究和PROFILE 1005研究）正在进行中，值得注意的是女性、腺癌、非吸烟、无EGFR突变患者，是否存在EML4-ALK表达。
　　目前非小细胞肺癌的治疗靶点包括EGFR、K-ras、B-raf、HER2、PIK3CA、ALK、MET等。除EGFR外，ALK是较好的靶点，在NSCLC中阳性率为5%左右。针对EML4-ALK融合基因表达的靶向药物已进入临床研究阶段。对于其他靶点，相关的研究还在积极的进行当中，我们期待更有效的药物出现。
结语
      综上所述，TORCH研究提示我们，要回答TKI一线用还是二线用的问题，首先要看EGFR突变状态，野生型患者应先化疗后TKI治疗，而突变人群一线用还是二线用，有待亚洲人群研究证实。对于TKI一线治疗基础上要不要加化疗，EGFR突变型患者单纯TKI一线治疗已足够，而野生型患者是否需加用化疗，有待相关研究证实。对于PS>2不能接受化疗的EGFR突变型患者应首选TKl治疗，野生型患者是否接受TKI治疗尚有疑问

自20世纪80年代发现被称为磷酸肌醇3激酶（PI3K）的脂激酶家族以来，PI3K已被确认为在细胞存活、增殖和分化过程中起重要调节作用。作为受体酪氨酸激酶（RTK）和G蛋白偶联受体（GPCR）的主要下游效应器，PI3K通过生成可活化丝氨酸苏氨酸蛋白激酶（AKT）及其他下游效应器的磷脂，将来自各种生长因子和细胞因子的信号转导至细胞内信使。肿瘤抑制剂PTEN（磷酸酯酶和张力蛋白同源物）是一类重要的PI3K通路负调控子。最近人类肿瘤基因组学研究表明，在多数人类肿瘤中PI3K通路的许多成员都发生了种系突变或体细胞突变。此外，PI3K和该通路中其他激酶易于进行药理干预的事实，使其成为肿瘤治疗研究中最具有吸引力的靶点。

尽管20年前已发现PI3K能与癌基因结合并激活RTK，但是直到20世纪90年代才确定它与人类肿瘤相关。近期的综合性肿瘤基因组分析结果表明，在肿瘤中PI3K通路中许多成员发生突变，表明该通路在肿瘤发生中有重要作用。

渥曼青霉素（wortmannin）和LY294002是第一代PI3K抑制剂，这两种抑制剂对PI3K同工酶没有或很少有选择性，因而毒性较大。许多靶向PI3K的化合物已进入临床，其中大部分是PI3K mTOR双重抑制剂。BEZ235是咪唑喹唑啉衍生物，可通过与ATP结合口袋结合抑制多种Ⅰ类PI3K异构体和mTOR激酶活性，目前已进入Ⅰ期临床试验，用于治疗实体瘤。其他进入Ⅰ期临床试验的有BGT226、BKM120、XL765、XL147、GDC0941、GSK1059615和SF1126等。BGT226是作用广泛的PI3K-mTOR抑制剂；BKM120只选择性地抑制Ⅰ类PI3K酶，对mTOR无抑制活性；XL765和XL147也是Ⅰ类PI3K抑制剂，用于治疗实体瘤；GDC0941是PI-103衍生物，可在纳摩浓度抑制所有Ⅰ类PI3K异构体活性；GSK1059615靶向PI3K，用于治疗实体瘤或淋巴瘤；SF1126是PI3K-mTOR抑制剂，用于治疗实体瘤。

AKT是RTK-PI3K复合物下游最关键的近节点，也可作为一种有前景的治疗靶标。目前已开发多种AKT抑制剂，包括基于脂类的磷脂酰肌醇类似物、ATP竞争性抑制剂和变构抑制剂。其中，最有临床前景的是哌立福新（perifosine），可通过靶向AKT的普列克底物蛋白同源物结构域，阻止AKT与PtdIns（3，4，5）P3结合发生膜转位。目前该药进入临床试验阶段，用于治疗各种癌症。多数ATP竞争性小分子AKT抑制剂非选择性地靶向3种AKT异构体。GSK690693是其中之一，不仅可在纳摩浓度下靶向3种AKT异构体，还可抑制来自AGC激酶家族其他激酶活性。通过化合物库筛选及应用迭代虚拟合成，已发现大量变构AKT抑制剂，这类抑制剂有一定的选择性。AKTi-1/2是AKT1和AKT2的双重变构抑制剂，在肿瘤异体移植模型中表现出抗肿瘤活性，AKTI-1/2类似物MK2206用于治疗局部性或转移性实体瘤已进入Ⅰ期临床。XL418是可双重抑制AKT和S6K的小分子化合物，已进入Ⅰ期临床用于治疗实体瘤。VQD-002是水溶性三环核苷酸，用于治疗实体瘤和血液恶性肿瘤，现处于Ⅰ期临床。

尽管最近才发现mTOR是PI3K通路成员之一，但它是该通路中第一个用于临床靶向治疗的节点。西罗莫司（雷帕霉素）是一个典型的mTOR抑制剂，是来自细菌的天然产物，最初用于抗真菌治疗，后来发现它具有免疫抑制作用和抗肿瘤活性西罗莫司与其细胞内受体FK506结合蛋白12（FKBP12）关联后直接与mTORC1结合，抑制mTOR介导的下游底物S6K和4EBP1磷酸化。西罗莫司类似物如CC1-779和RAD001已被开发为抗肿瘤药物。ATP竞争性mTOR抑制剂torkinibs和torin1同时抑制mTORC1和mTORC2，可更有效阻断PI3K通路激活，与西罗莫司相比，抑制细胞生长和增殖活性更好。此外ATP竞争性抑制剂OSI-027和AZD805也已进入临床试验，用于治疗实体瘤和淋巴瘤。在PI3K通路中有多个抑制HSP90的化合物如格尔德霉素（geldanamycin）及其类似物，至少部分是通过抑制PI3K通路来达到治疗效果。

PI3K-ERK信号在胰岛素诱导的血管平滑肌细胞增殖中的作用：
血管平滑肌细胞增殖是动脉硬化和高血压发病机制中的重要环节。近年来研究发现糖尿病伴动脉硬化患者血管内膜、中层VSMCs有胰岛素前体C肽储积，并可刺激单核细胞、CD4+T趋化。胰岛素可明显增加血管紧张素Ⅱ等生长因子对平滑肌细胞的促增殖作用，其介导血管损伤的作用可能通过ERK5信号通路发挥作用。Walcher等发现,胰岛素受体底物Src激酶、PI-3K亦参与C肽介导的促VSMCs增殖，其中Src激酶为PI-3K的上游信号，给予Src-kinase特异阻断剂PP2或转染Src siR-NA可使胰岛素促VSMCs增殖消失，实验中同样发现胰岛素能VSMCs增殖,呈现剂量依赖性，其中10-5mol/L胰岛素促VSMCs增殖幅度上升152%。给予10-6mol/L LY294002抑制PI-3K后，胰岛素促VSMCs的增殖作用下降48.8%，给予10-6mol/L PD98059胰岛素促VSMCs的增殖作用下降43.6%，提示PI-3K、MAPK信号均部分参与了胰岛素促VSMCs的增殖。据报道,胰岛素前体C肽刺激肾小管细胞Na+-K+-ATPase和Swiss 3T3成纤维细胞MAPK需要PKC和PI3K信号分子激活，C肽诱导单核细胞和CD4+T细胞趋化亦需要激活PI3K，Walcher等研究发现,阻断PI3K信号可完全阻断C肽诱导的ERK磷酸化, ERK1/2为PI3K的下游信号分子，实验中发现PI-3K、MAPK仅部分参与胰岛素促VSMCs的增殖,进一步利用Western blotting方法，发现胰岛素刺激SD大鼠VSMCs后，磷酸化ERK1/2蛋白表达增高234% (P<0.05vs对照)，阻断PI-3K信号后，胰岛素刺激磷酸化ERK1/2蛋白表达部分被阻断，ERK活性测定结果与Western blotting一致，胰岛素刺激可引起ERK活性增加278% (P<0.05vs对照)，阻断PI-3K信号，胰岛素刺激的ERK的活性亦明显降低，提示胰岛素促VSMCs增殖信号通路部分经由PI-3K-ERK1/2通路。

PI3K/Akt途径在朊蛋白介导胃癌耐药中的作用研究：
朊蛋白(prion protein, PrP)由美国科学家Prusiner发现并命名,该蛋白存在两种空间构象:细胞型PrPc(cellularprion protein)和致病型PrPsc(scrapie associated prion protein)。研究人员在研究胃癌多药耐药的分子机制中,通过抑制消减杂交技术发现PrPc在胃癌多药耐药细胞系SGC7901/ADR中的表达明显高于其亲本药敏细胞系SGC7901。进一步通过正反义核酸及小干扰RNA技术证实,增强PrPc的表达可以使胃癌细胞的耐药性增加,而抑制其表达,则可逆转耐药胃癌细胞的耐药性,表明PrPc与胃癌耐药表型密切相关。肿瘤细胞产生耐药的机制是十分复杂的,凋亡抵抗是重要机理之一。PI3K/Akt信号途径的激活则又是细胞产生凋亡抵抗并获得生存的关键环节。
研究人员采用LY294002抑制PI3K/Akt活性,观察其对PrPc介导的胃癌耐药表型的影响,通过细胞水平的耐药表型实验分析转染细胞耐药指数,发现PrPc高表达胃癌细胞对化疗药物敏感性及细胞内阿霉素的蓄积和潴留量均较转空载体对照细胞明显下降,表明转PrPc胃癌细胞耐药性更强,这与我们先前的研究结果是一致的,进一步证实了该分子与胃癌耐药的关系。LY294002可竞争PI3K的ATP结合位点,从而特异的抑制PI3K活性。研究发现当通过LY294002抑制PI3K/Akt途径活性后, PrPc高表达胃癌细胞对对化疗药物的敏感性随着LY294002浓度的增加均逐渐增强,其细胞内阿霉素的蓄积和潴留量逐渐增多,但当LY294002到达一定浓度时, PrPc高表达胃癌细胞的耐药指数接近空载体对照细胞。这就表明,当抑制PI3K/Akt途径活性后, PrPc介导的胃癌耐药特性可以得到逆转,从而证实了PrPc介导的胃癌耐药与PI3K/Akt信号途径活性密切相关。最近有文献报道PrPc与非受体酪氨酸激酶Src共定位于脂筏结构域并激活Src家族激酶,而Src家族激酶可激活下游Ras信号系统并进而激活PI3K/AKT途径。

        PI3K通路为肿瘤治疗提供了很大机遇，也面临着巨大挑战。药物研发关键是发现新的治疗靶标替代PI3K抑制剂或在亚毒性剂量时加强PI3K抑制剂疗效。目前仍需要大量研究来确定既能有效阻止肿瘤生长又可使药物副作用降到最小的药物剂量。靶向通路中两种激酶、联合用药及靶向血管生成是未来这类抑制剂的发展方向。

XL880		c-MET, VEGFR2		Papillary Renal Cell Carcinoma		Phase 2
XL647**		VEGFR2, EGFR, HER2		Non-Small Cell Lung Cancer		Phase 2
XL820		c-KIT, VEGFR2, PDGFR		Solid Tumors		Phase 1
XL844		CHK1, CHK2		Solid Tumors and Hematologic Malignancies		Phase 1
XL184		c-MET, VEGFR2		Solid Tumors		Phase 1
XL228		ABL, IGF1R, SRC		Solid Tumors and Hematologic Malignancies		IND Filed
XL281		RAF		Solid Tumors		IND Filed
XL418		AKT, S6K		Solid Tumors		Preclinical
XL518		MEK		Solid Tumors		Preclinical
XL147		PI-3K		Solid Tumors		Preclinical
XL765		PI-3K, mTOR		Solid Tumors		Preclinical
XL019		JAK2		Hematologic Malignancies		Preclinical
XL550*		MR		Hypertension		Preclinical
XL335*		FXR		Atherosclerosis		Preclinical
EXEL2255*		LXR		Atherosclerosis		Preclinical

对回顾及前瞻性的资料的研究均表明，NSCLC、EGFR突变的患者对第一代EGFR-TKIs的疗效较好（Riely GJ，Politi KA，Miller VA，et al.2006）。回顾性研究表明，在对第一代EGFR-TKIs敏感的NSCLC患者中，有16%～83%的患者存在EGFR突变。在前瞻性研究中，如果选择性的对存在EGFR突变的患者给予第一代EGFR-TKIs，有65%～82%患者表现出敏感；如果非选择性的对NSCLC患者给予厄罗替尼，有9%患者表现出敏感，与安慰剂组相比，OS延长2个月（Shepherd FA，Rodrigues PJ，Ciuleanu T，et al.2005）。并且有研究显示，亚裔、不吸烟的NSCLC患者对厄罗替尼或吉非替尼的反应较好，而其敏感的分子生物学基础也是EGFR的敏感突变（Shepherd FA，Rodrigues PJ，Ciuleanu T，et al.2005）。

虽然NSCLC的中位疾病进展时间约12个月，但是有部分患者的疾病进展时间可长达2～3年。另一方面，尽管有部分NSCLC患者在初始治疗时对厄罗替尼或吉非替尼反应较好，但随着治疗时间的延长，可出现获得性耐药（Jackman DM，Yeap BY，Sequist LV，et al.2006）。获得性耐药的发生可能与EGFR的选择性二次突变有关（最常见的突变型为EGFRT790M型，其次是MET基因的扩增性突变），二次突变发生后，EGFR的信号通路可在厄罗替尼或吉非替尼存在的情况下持续激活并使得MET原癌基因得到扩增（Bean J，Brennan C，Shih JH，et al.2007；Engelman JA，Zejnullahu K，Mitsudomi T，et al.2007）。另外有30%～50%获得性耐药的发生是与其他的机制相关的。

现在对于对第一代EGFR-TKIs存在获得性耐药的NSCLC患者并没有标准的治疗方案。而更多的研究表明，对于这部分患者，需要通过其他EGFR抑制剂或抑制其他潜在的通路从而抑制EGFR的信号通路从而抑制肿瘤生长，促进肿瘤细胞的凋亡。在体外实验中，对T790M型EGFR的细胞株给予不可逆抑制EGFR剂，如EKB-569及HKI-272，可诱导细胞凋亡（Kwak EL，Sordella R，Bell DW，et al.2005）。临床试验中也有证据表明，对厄罗替尼或吉非替尼出现获得性耐药的患者，在使用化疗联合厄罗替尼或吉非替尼持续治疗后仍可获益（Riely GJ，Kris MG，Zhao B，et al.2007）。

现在有许多正在研究之中，本文主要概括了对第二代EGFR-TKIs的临床前及早期临床研究的一些成果。

HKI-272

HKI-272是EGFR、HER2及HER3的不可逆抑制剂，可与EGFR激酶区的半胱氨酸805形成共价键（Rabindran SK，Discafani CM，Rosfjord EC，et al.2004）。体外实验证明HKI-272可抑制对厄罗替尼及吉非替尼产生获得性耐药的H1975细胞株的生长（Kwak EL，Sordella R，Bell DW，et al.2005）。在体内试验中，HKI-272可使表达L858型EGFR的转基因鼠的肿瘤退缩（Ji H，Li D，Chen L，et al.2006）。

Kwak报道了一项关于HKI-272的临床一期研究，该研究对象是表达EGFR或HER2进展的实体瘤患者，包括转移性乳腺癌及NSCLC（Wong KK，Fracasso PM，Bukowski RM，et al.2006）。研究结果表明，HKI-272的最大耐受剂量为320 mg，腹泻是主要的毒副反应及剂量限制性毒性反应。相较于第一代EGFR-TKIs，皮疹并不常见。在入组的乳腺癌患者中，药物反应率为30%（7/23）。本研究只入组了12例NSCLC患者，其中5例患者在使用厄罗替尼或吉非替尼进展后，给予HKI-272后疾病稳定了24周。

目前，一项关于HKI-272的Ⅱ期临床试验正在进行中。该试验分为三组，要求所有入组患者有可检测EGFR突变的组织样本。之前接受过厄罗替尼或吉非替尼治疗至少3个月的患者根据EGFR的突变与否分别入组EGFR突变组与非突变组。之前从未接受过治疗，但是有临床特征表明对EGFR治疗易获益（如腺癌、吸烟<15年支）的患者则入组第三组。该试验的入组工作已经结束，但相关结果还未报道。

XL647

XL647是EGFR、HER2、VEGFR2、Flt-4及EphB4的抑制剂（Gendreau SB，Ventura R，Keast P，et al.2007）。虽然XL647是类似于吉非替尼及厄罗替尼的可逆性EGFR抑制剂，但由于其对多种受体及其信号通路的抑制作用，我们推测在对第一代EGFR-TKI存在获得性耐药的患者中使用仍能获得部分疗效。尽管机制并不明确，但在体外实验中，我们观察到XL647对H1975细胞株的IC50是厄罗替尼或吉非替尼的1/10。在目前的Ⅰ期临床试验中，XL647主要按两种方案进行给药：

1.间断给药：d1-5，14天一个周期。该试验入组了40例病人，最大耐受剂量（MTD）为4.68 mg/Kg。腹泻是主要的剂量限制性毒性。当给药剂量大于MTD时，有两位患者出现了Ⅲ度腹泻。其他副反应包括IV度肺栓塞、QT间期延长（1例）、Ⅰ～Ⅱ度皮疹、乏力及恶心。

2.持续给药：有试验入组了26例患者，MTD为300mg。剂量限制性毒性反应包括药物性肺炎及Ⅱ度QT间期延长（两例）。最常见的治疗相关性副反应包括Ⅰ～Ⅱ度的腹泻、皮疹、乏力及嗅觉障碍（Molina J，Wakelee H，Fehling J，et al.2007；Wakelee H，Adjei AA，Halsey J，et al.2006）。

在一项首次报道的关于XL647在NSCLC患者中应用的Ⅱ期临床试验中，XL647按间断方式给药（Rizvi N，Kris M，Miller VA，et al.2007）。该试验入组条件包括：初治的Ⅳ期NSCLC，腺癌以及有下列临床特征之一者：吸烟<15年支，女性，亚裔。初步资料表明试验中的药物反应率为29%（10/34）。根据患者提供的组织样本进行的EGFR突变检测，10例对药物部分反应的患者中，有6例存在EGFR突变，其中3例为野生型。7例EGFR经典突变型患者中，6例对药物表现出部分反应，1例延长了疾病稳定时间。与Ⅰ期临床试验类似，主要的副反应包括Ⅰ～Ⅱ度的腹泻、皮疹、乏力及恶心以及无症状的长QT间期发作：Ⅰ度8例，Ⅱ度8例，Ⅲ度２例。

由于前景良好，另外一项关于XL647的临床试验也在开展中。主要入组对象为接受过至少3个月吉非替尼或厄罗替尼治疗、但疾病出现进展的NSCLC患者。

BIBW2992

BIBW2992是EGFR及HER2的不可逆抑制剂，其IC50低于HKI-272（Spicer J，Calvert H，Vidal L，et al.2007）。一项关于BIBW2992的Ⅰ期临床试验报道了入组53例患者，其中15例为NSCLC。MTD为50 mg/d。剂量限制性毒性反应为Ⅲ度呼吸困难（1例）及Ⅲ度皮疹（2例）。最常见的副反应是腹泻及皮疹。15例NSCLC患者中，总的药物反应率为20%（3/15）。

BIBW2992的疗效反应还在进一步的研究之中。在美国一项关于BIBW2992在Ⅲ～Ⅳ期NSCLC中的应用的临床试验正在开展当中，入组患者包括存在激活型EGFR突变的患者及既往接受过化疗但未接受过吉非替尼及厄罗替尼治疗的患者。

总结

虽然厄罗替尼及吉非替尼被认为是在肺癌治疗中最成功的靶向药物，但是由于原耐药及获得性耐药反应的产生，我们仍需要新的药物从多个方面抑制EGFR信号通路。现在有许多新的EGFR-TKI正在研制之中，将为第一代TKI治疗耐药以后的患者提供一种新的靶向治疗手段，提高晚期NSCLC患者的生存时间及生活质量，第二代EGFR-TKI正在不断的投入到肺癌治疗的临床研究中去。相信不久的将来，此类药物将广泛的应用于临床治疗之中。

Oncothyreon宣布提交3个候选新药数据给美国临床肿瘤学年会。美国临床肿瘤学年会2009年5月30号在佛罗里达州奥兰多市召开。专题介绍包括Stimuvax第三阶段长期安全性数据；PX-866治疗晚期恶性肿瘤（第一阶段）；PX-12（第一阶段）治疗晚期癌症病人。

艾伯塔省埃德蒙顿跨癌症研究所查尔斯巴茨博士提交了Stimuvax 的长期安全数据。平均存活30.6个月，不使用Stimuvax的只有13.3个月，相差17.3个月。Stimuvax是一种治疗癌症疫苗，用于常见癌症如肺癌、乳腺癌、前列腺癌和肠癌。Stimuvax激发人体的免疫系统查找和摧毁癌细胞。默克里昂制药公司目前正在开展全球第三阶段的评审，第三期试验预计在30多个国家招收1300多名患者。

德国默克公司报告了一种抗癌疫苗Stimuvax MUC-1对NSCLC患者的Ⅱ期临床试验长期数据，表明它可能对不可切除的ⅢB级患者有存活利益。经3年治疗，49%经Stimuvax与最佳支持治疗（BSC）联用的NSCLC患者仍生存，而仅用BSC的患者只有27%生存。此外，Stimuvax组患者的中位存活时间增加了17.3个月（30.6个月对13.3个月）。

Stimuvax 中国有三个临床招募中：分别在广州，北京和上海

另外，默克还在开发一类称为整联蛋白抑制剂的新型肿瘤药，通过与肿瘤及其脉管系统结合发挥作用，Cilengitide（西仑吉肽）是这一系列在研抗肿瘤药当中的第一支药物，已经进入3期临床开发阶段，研究其对胶质母细胞瘤，头颈部鳞片状癌（SCCHN）以及非小细胞肺癌（NSCLC）的临床疗效。


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除此之外，在此次会议上还报告了几个对NSCLC治疗已初显苗头的药物。一项涉及551例之前经铂制剂治疗的晚期患者多中心、标签公开、随机Ⅲ期临床试验观察了微管抑制剂vinifunine的疗效。结果表明，它与多西他赛一样有效。两种治疗药的中位无病情进展存活时间（PFS）和中位总存活时间（OS）相近。接受治疗的患者达到应答和维持病情稳定的比例也相似。

      在一项II期临床试验中，对100例ⅢB/Ⅳ级经一线治疗后病情仍进展的难治性NSCLC患者随机给予口服有效免疫调节蛋白talactoferrin-α或安慰剂。结果显示，接受talactoferrin-α的患者其中位OS明显增加62%。此外，两组患者总的和3/4级不良事件发生率相近。一项Ⅰ/Ⅱ期研究结果表明，反义寡核苷酸OGX 011与以铂/吉西他滨（gemcitabine）为基础的化疗联用对晚期NSCLC患者更为有利。研究评估了53例ⅢB/Ⅳ级患者的联用疗效，显示总应答率（ORR）和中位PFS分别为24% 和 140天。在头34个患者中（全都追访1年以上）生存超过1年的达到53%。

Targeting RAS and PI3K in lung cancer

Two crucial interlinked growth and survival signaling pathways have received enormous attention as targets for tumor therapy. One involves PI3K and downstream targets such as the protein kinase Akt (also known as protein kinase B). The other contains RAF kinases and their target kinase cascade, including mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) and extracellular signal–related kinase (ERK). Both of these pathways are regulated by RAS proteins, which directly stimulate the activities of both PI3K and RAF1. This bifurcated system (Fig. 1) is constitutively activated in a high proportion of human tumors as a result of frequent mutations in several components of the pathways.

Figure 1: The Ras and PI3K signaling pathways.

                               
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Growth factors activate RAS through receptor tyrosine kinases, leading to stimulation of the RAF-MEK-ERK kinase cascade and also the PI3K pathway and other pathways involved in the control of cellular growth, proliferation and survival. Activation of the signaling network commonly occurs in human tumors through mutation of the components shown in blue or the deletion of those in yellow. Engelman et al.3use drugs (purple) targeting PI3K to successfully treat lung tumors induced by PI3K in a mouse transgenic model. They also use a combination of PI3K and MEK inhibitory drugs to block the growth of lung tumors in a RAS-driven mouse transgenic model.

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Small molecule inhibitors of PI3K have entered into early clinical trials in the past year or so2, but it will be some time before clear indications of efficacy against human cancer emerge. In the meantime, large bodies of preclinical data have been acquired with these agents, including data from xenografts of human tumors in immunodeficient mice. Some of these studies have been encouraging, but until now their effects have not been tested in animal models that could be considered to approximate to the human disease.

The findings of Engelman et al.3 in this issue of Nature Medicine fill in this gap. They show that a newly developed drug targeting PI3K reverses lung tumor formation in a transgenic mouse lung cancer model in which mutant PI3K is induced3. Furthermore, they show that although this drug by itself is ineffective against Kras-induced mouse lung tumors, when combined with an inhibitor of the MEK pathway, it can cause regression of this most stubbornly resistant of tumor types3.

Activating mutations in the PIK3CA gene (encoding the type I PI3K

                               
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catalytic subunit) have been discovered in large numbers of human tumors4, including 27% of breast and 19% of colon cancers (according to the Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer database, http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/). Such findings have led to a huge upturn in interest in PI3K as a drug target in cancer over the past 5 years. This interest has been further primed by findings that other molecules in the pathway are also frequently affected in cancers, including the BRAF gene, the PIK3CA gene and the PTEN gene, encoding the lipid phosphatase that reverses the effects of PI3K. For example, PTEN is deleted in about 10% of lung and colorectal cancers—although it is not clear that PTEN loss and PI3K mutational activation are equivalent in terms of disease outcome.

Engelman et al.3 used a transgenic approach to inducibly express an activated point mutant form of PIK3CA in the mouse lung. Although the lung is not the most obvious choice of target tissue for a PI3K cancer model, a low percentage of human lung tumors do show PIK3CA mutations, and they also have more frequentPTEN deletions. The mice develop lung adenocarcinomas as quickly as 12 weeks after induction of transgene expression, allowing the testing of the pan-PI3K inhibitor NVP-BEZ235, currently in phase 1 and 2 trials5. Established tumors in the mice regressed rapidly after treatment with the drug, an effect that could be separated from its ability to also inhibit the PI3K-related signaling hub mammalian target of rapamycin (mTOR).

Do these findings mean that human tumors carrying mutant PIK3CA or deletedPTEN will respond favorably to NVP-BEZ235? Not necessarily. Mouse transgenic models of cancer are by nature simplistic approximations of the human disease. Tumors in these models are driven to develop rapidly by the strong activation of a single pathway upon which they tend to remain dependent—as also shown in this study by withdrawal of the transgene inducer3. The extent to which most common human tumors remain dependent on the continued activity of initiating oncogenes (termed oncogene addiction) is still a matter of debate. However, the findings are certainly very encouraging and prove that the drug can potently reverse PI3K pathway activation within established tumors without generating limiting toxicity to the animal.

Engelman et al.3 also looked at the effect of NVP-BEZ235 on a mouse lung cancer model driven by the activated Kras oncogene. Genes in the RAS family are very frequently mutated in human cancer, including in 20–30% of lung cancers, and have evaded all attempts at therapeutic targeting so far. KRAS mutation is also a strong predictor of nonresponsiveness to epidermal growth factor receptor–targeted agents in lung and colon cancer. However, work from my own lab has suggested that RAS-mutant tumors might be sensitive to inhibitors of PI3K, one of its downstream interactors6, as mice in which PI3K was mutated so as to be unable to interact with RAS did not develop RAS-induced tumors. Engelman et al.3report a similar effect on Kras-driven lung tumor development in mice mutant for the regulatory subunits of PI3K, and their data from mouse xenograft models also point in the same direction7.

Despite this encouraging genetic data, Engelman et al.3 found that NVP-BEZ235 treatment alone did not cause regression of Kras-induced lung tumors. Many reasons for these apparently conflicting results are possible. Among the most obvious is that the development of a new tumor (studied by the genetic experiments) and the maintenance of an existing tumor (affected by drug use) are not the same thing at all.

Engelman et al.3 carried on by combining the PI3K inhibitor with an inhibitor of MEK, a member of one of the other pathways activated by RAS via RAF. They used the inhibitor ARRY-142886, also known as AZD6244, an inhibitor of MEK1 and MEK2 in phase 1 clinical trials8. The inhibitor alone had modest effects on the Kras-induced lung tumors, but, together with the PI3K inhibitor, it caused substantial regressions.

The synergistic effect of inhibition of the PI3K and MEK pathways on the reversal of RAS-induced transformation has been noted many times in cultured cells in vitroby both pharmacological and genetic approaches1. Similar effects have occasionally been glimpsed in xenograft models of established human cancer cell lines. However, the importance of seeing dramatic tumor regression for the first time with combinations of clinically tested drugs in a transgenic mouse model of RAS-driven cancer maintenance should not be underestimated.

The work of Engelman et al. shows that, although RAS has remained obdurately resistant to direct assault, its actions can be tamed by combination targeting of its multiple downstream pathways. These promising combination approaches to cancer therapy will ultimately receive decisive testing in the clinic. In the meantime, it is to be hoped that the issue of their generality will be addressed in several of the other high-quality mouse models of RAS-induced cancer, perhaps most importantly in pancreatic cancer9, where KRAS mutation rates reach 70% in the human disease.

归纳一下1：肺癌中有两个占有不小比例但是难治的基因，一个是kras，一个是ras家族，后者几乎能使现有的一切治疗有段失效
2：ras突变肿瘤对 PI3K抑制剂NVP-BEZ235敏感
3：ARRY-142886也叫 AZD6244，MEK抑制剂，对KRAS有一定的作用
4：两药合用有1+1大于而的效果
5；本文提倡多种通道联合抑制来打破肿瘤的耐药

美国德州大学西南医学院的研究人员发表于10月版的Cancer Research杂志的研究报告称将药物BEZ235和低剂量辐射(low-dose radiation)结合能够阻断PI3K蛋白的活性。研究人员将这种新的治疗方法应用到移植人类非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,  NSCL)的老鼠上，发现用BEZ235药物治疗过的小鼠和未用药治疗的老鼠相比，前者的肿瘤出现明显缩小。而将BEZ235与放射性治疗相结合，发现这种方法可以使肿瘤完全消失。

NSCL癌细胞内在K-RAS基因上携带多个突变，而K-RAS突变体能够激活调节肿瘤生长的信号蛋白(signaling proteins),PI3K即为其中一种蛋白，PI3K蛋白可修复肿瘤细胞的DNA损伤。因此研究人员认为PI3K可作为一种潜在的抗癌药物及靶标。目前，临床试验中所使用的药物BEZ235就是以PI3K和另一种信号蛋白mTOR为肿瘤治疗靶标。

在开始测试BEZ235单独使用的有效性实验中，研究人员发现该药物不但能够抑制活体培养肺癌细胞的增殖，还能抑制患肺癌老鼠的肿瘤生长。

随后，研究人员将经BEZ235处理过的癌细胞置于低剂量辐射中，这种低剂量辐射只会使细胞内DNA出现断裂但不会影响细胞生存，当DNA出现损伤后，癌细胞可通过PI3K信号通路进行修复。研究人员发现，当BEZ235阻断PI3K信号蛋白，MSCL肿瘤细胞逐渐凋亡。

研究人员称，该实验的下一步将是在临床上利用BEZ235或类似药物治疗NSCL肿瘤患者。