ALK抑制剂比较
) Q7 Y; p# j4 i" j% C1、基本信息
% i( F5 D/ P4 C I6 d; H1 F药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
: _) b, V, h$ _( m+ Z- k! P1 ]0 XCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
2 m" i0 Z+ D5 eAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床5 v9 W, Y+ ]% H/ U, a2 z$ e
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
5 ~% K$ E! v. w! s* n% a$ UAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
$ p: I2 I* f5 bPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
! e/ @( A' o* V# A8 l4 i2、有效率比较+ m! G" b/ q. W0 h. V
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
, D: _4 G2 A: l- k8 }0 QCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）+ `4 ]6 }9 N7 o6 @5 e
61%（N= 190） 9.8月 v! ~: |* c* `5 I7 V+ \
11.2月 无+ x, `- ~3 U" T" v0 A& \: f
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
, r+ m- }; q" L2 l mCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强7 z/ K4 G: D2 G7 P8 P
Alectinib/CH5424802 ALK阳性! v; }0 B1 Z2 Q4 g
Crizotinib耐药
: ?' z- G7 t2 y5 ~7 ^, H% G- C% ICrizotinib耐药 93.5%（N= 46）) o1 c0 H8 L' M7 d7 ]2 p7 e. x
54.5%（N= 47）
! C3 U5 A- ?1 F$ W59.5%（N= 37） 12月
: o- ]& U. i1 Z- [/ Z>4月" U2 f c% c" {8 Q- K) b; d. C4 W
5月 强
- W5 m2 L) _# X; e+ ~: gPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
* a3 P' M3 C0 U1 M注：/ w; t: c5 {1 r) K. b
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
1 {, R1 }( p. Z' g
4 D: d1 M: C6 e1 k9 ]/ f
8 }3 \9 v( D @) ?
6 ~0 L9 Z) I: Z/ _% [( ~( @; @6 C1 t7 `5 j
9 z, y- B$ {& Z& u3 j# C
0 e9 |, n* {2 `1 U; g8 l
. w M' K# Q) w4 }" Q4 Z& S3、副作用比较2 q- _0 ]5 I! f3 Z; U
（1）Crizotinib/克唑替尼
# O& q6 R- i! l, e) M在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。0 d" r6 ?; G% S# q& J( [
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。; j4 n$ ]6 L0 I' n1 F! J4 ^& i) c+ f
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。; g6 J& @9 J% E% ~! i% R
（2）AP26113' d I! k& v1 c' { O, G# q
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
f6 a5 r) E: F8 r 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。+ h) v5 G) A/ j% g+ K3 b* X
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
7 ]: C {, D/ r0 T（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
0 A; w& c7 p0 O 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
. x& b" A' _, y2 ^1 A 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
$ w! h% ^& @# }+ o& D6 {! a8 V 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。; ]6 c" `/ N+ {4 m
（4）Alectinib/CH5424802 W9 b* p: M1 |; Q, I
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。' F- S1 c O2 J4 k
（5）PF-06463922
# @0 b- s5 f3 H) S" m% Z' x 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
2 v8 c5 A- y/ U1 J+ n4、ALK耐药情况% Y0 Z5 \" o9 P/ W
/ q% @: o0 N' m6 E2 m0 U
5 l1 [! X$ k$ w$ c! } I R
1 M/ _$ L' Q$ T
7 @* h9 @+ f }* H
3 @1 Q& I- O! Q, ]: X& s' [( T8 f
8 U. v; C, ?) N9 o: b7 s& Q3 k E" X, }# T3 R( ^
5、靶点比较4 {) w6 N5 s; Q7 o% A- H! ^% ~
L% k$ z4 `8 p `ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
# ]7 x/ G: o! N8 ?3 xL1196M（最常见） × √ √ √ √
, u e/ l6 n$ |$ `8 {G1269A（较常见） × √ √ √ √; B/ H3 T! i4 S X
S1206Y × √ √ √ √! x4 |) s4 Q9 E6 ?5 [ d( u
G1202R × √ × × √4 i( w: g, o: F0 {( p7 t7 p* v0 y
1151Tins × × × √ √
' M& [, [% a' k7 }; @$ m7 ]. _' rL1152R × √ × √ √
8 Y: o5 M8 t/ Y+ SC1156Y × √ √ √ √
6 O" x( b* b8 a6 t& _: D' J$ G7 U# B; g3 ]F1174L √ √ √ √ √6 u& V# U7 g6 `
I1171T × √ √ × 缺数据
! H p6 v" b1 I5 o! b2 b7 sV1180L × √ √ × 缺数据
8 f5 k* _$ C; E1 i$ O4 nROS1耐药
. c8 A) @( }0 bG2032R × × × √ √% Y2 y: ^0 C" E7 y
L( X+ T- C6 m4 U* \! N! v% S$ S. O, | F d5 L# E( n3 V
6、使用顺序（仅供参考）
* r0 S( j% N- A3 [6 C% f6 u' w ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。0 _ l9 m' S1 F3 q
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
9 ^# j( z" ^" _8 f! s5 h w ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
4 }0 d! U: \7 p' J7、小结
0 M( v. I! K$ J( P& s7 h 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
9 X& t# X3 b* e. H* pCrizotinib/克唑替尼 *** - *** - @% V; Y+ b# ^9 B# y5 y) p8 d0 Y
AP26113 **** **** ** ****
% C; g$ o! H1 kCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
3 }+ `+ G( C( h& ~Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** " g. j8 W: ]; S
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
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