ALK抑制剂比较
0 J) S. P6 Z" i9 ?( z1、基本信息. R w ]8 f$ N! d W$ P9 n
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市- V# m& v' A+ k F+ u% z
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
8 l0 o, L+ B5 ]8 X9 O9 _AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床3 s& P( T9 a; C; v9 |% ?9 Y r3 n
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
/ J% z& c0 I- OAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市# q0 o+ K! U9 Q) n- r: t
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床+ \# \* \0 Y; S" z
2、有效率比较
1 |# N! Q1 q! m3 }: J药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力* c6 t# ~0 m8 F4 Q8 f3 x
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
2 ]7 y! j& f* m6 o4 N61%（N= 190） 9.8月
6 ?4 g3 Y* H( F; ]11.2月 无
' K! r7 i6 F3 s& Z% w1 S0 r6 @AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
- k' {* |0 K2 D1 rCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强( h; x# I/ y! l; d4 C+ H
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
( n! X3 }( c" D8 }3 }& bCrizotinib耐药
# l4 G* ^* _6 r! r5 KCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）$ U3 X. Z, [9 P* q) ^
54.5%（N= 47）* b. Y( g7 m: T8 x
59.5%（N= 37） 12月
9 E) ~( S' ^+ A7 Y& Q7 |, _! i/ _' L>4月
& u L5 k. n. l5 W* u/ G: Q5月 强+ ]. V/ D9 w' s3 i
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强+ }8 `! h/ Q; @! J& J. x5 l. z1 a
注：% u" j( q5 V R. P8 H5 V
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
8 u% G8 ]) H* q) N6 G7 Q
$ C0 A/ s4 F; s a/ z: B: U! a
9 G9 C- y/ U( R
" _1 s8 i4 ~5 k$ U3 l' U; c9 c. n- b3 \$ h% S3 I7 f( T
4 k; M9 F4 B/ m \, ^: j
% o% z C4 m$ {6 Q; g
/ y4 m3 q, e/ a- O1 i3、副作用比较5 B8 J1 Z f4 \( m8 k* u- g9 D I
（1）Crizotinib/克唑替尼( _1 k" R! [: z- h1 p. C
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。* c& _# z' \0 _
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。7 J/ P7 {7 d1 A& N& W& _) y0 z
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。% s$ L( a+ n! |+ F. d# }
（2）AP26113
+ T ^; Q/ X7 Q% Q3 d7 x; C9 L 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。5 L0 B- _" q" d5 S: m/ p
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
$ B& N% P$ J- A% D7 i, J- k* r26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。1 k j# @: y! X; L' s
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼# ~; Y8 w+ B% E! L4 Y4 ?
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。9 p+ v ?$ U9 R
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
# R, ?( n+ @3 ]4 I7 D0 I 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。2 y6 S* k+ l$ u% e' }; u! x
（4）Alectinib/CH5424802
6 {3 q( {$ z9 @' B3 T2 o 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
- Q p" Z" d& C（5）PF-06463922
0 `7 k& Q4 w( @ 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
, w. B# j0 y8 H" d" [4、ALK耐药情况+ n6 X) O, [! j& B4 `2 b
! |% e a/ C% @& Z
+ C a" m! }& M! Q& {
, u. }2 n2 U& j9 x/ s- x3 w) K1 v" \% V& t
6 B9 h, C. z. G \! {, ]6 L6 m
# { }; c1 e6 f1 [/ }
3 Z2 D. h5 O& s4 q4 l5 H8 h0 j, H; G7 Q
5、靶点比较$ |; Z- @8 b* \% V7 n
7 `& k; N7 q% V
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922- L, ^/ S: u* z' [5 N7 R
L1196M（最常见） × √ √ √ √
, ~4 d, @: w( X+ }* J' Q2 `G1269A（较常见） × √ √ √ √ x/ Y: d1 M! G: b
S1206Y × √ √ √ √& W4 N9 z; m3 q3 G, |+ _& r
G1202R × √ × × √1 `3 [" E2 |! i" n! v
1151Tins × × × √ √ |( M4 e1 Z' R' v! n* A. T% m
L1152R × √ × √ √
5 g! i- ]; Q$ t5 gC1156Y × √ √ √ √
6 M$ Y6 q D5 P' MF1174L √ √ √ √ √
. l( X$ y4 \1 G' J9 DI1171T × √ √ × 缺数据
# j: n1 P8 L' z$ x( PV1180L × √ √ × 缺数据0 }" j2 U0 t. `+ h3 J8 P' v- ]
ROS1耐药
8 k/ E( J$ i. R4 I7 GG2032R × × × √ √
% L/ H7 V$ F4 ]) |! {$ H0 n2 |; x& Y x& U% V( A5 s& b+ p
3 h9 J( u1 U: G, o( f* N: J6、使用顺序（仅供参考）
- w3 S$ r l$ p, c% C$ X ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。$ N `5 @7 H; r7 a
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
( D6 ^$ N+ {5 L7 S& ^- h! b ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。/ i a6 X' F) l4 K$ {# @% a
7、小结
4 A8 a" H9 M1 z6 u, F 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
, M; y# T. N! B! P5 B( u8 S7 ICrizotinib/克唑替尼 *** - *** -
0 U. N6 l p2 c: U- n/ f% |AP26113 **** **** ** **** * r; c1 @+ g" x) ] a3 c. }
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
, h/ d9 a/ O- ^- Q* KAlectinib/CH5424802 **** *** **** ***
1 {1 \9 t. O% g" tPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证; }7 |1 v) i$ L' G
|
显身卡
