【怪鱼说癌】EGFR基因突变治疗策略及方案探讨

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怪鱼，80后，人称鱼博士，民间抗癌高手，因为专业、耐心和奉献精神在肺癌圈被不少人熟知，癌度大神级人物。（话说我们怪鱼博士还是个浓眉大眼的博士后呢！）

开篇

怪鱼博士在癌度靶向交流群里开展了一次针对EGFR基因突变治疗策略和方案的探讨，反响强烈，根据病友要求，将录音整理成文字稿，希望对患者有所帮助！

EGFR基因突变简介

EGFR家族包括HER1（EGFR）、HER2、HER3、HER4，由28个外显子构成，主要突变发生在18-21外显子，最常见的敏感突变是EGFR19外显子缺失突变和EGFR21外显子L858R错义突变，TKI敏感，两者加起来占90%。第三大亚型为EGFR20外显子插入突变。

图1 GFR18-21外显子主要突变位点

治疗策略的选择

1第一代EGFR-TKI中：

吉非替尼（易瑞沙）的常规用量为一天一次，一次250mg；

厄罗替尼（特罗凯）为一天一次，150mg；

埃克替尼（凯美纳）为一天三次，一次125mg。

对于靶向药物和化疗的效果对比，一系列临床试验表明，对于EGFR突变患者，靶向治疗的无进展生存期（PFS）优于化疗，即一线选择靶向治疗获益优于化疗。

图2、对于EGFR突变阳性患者，一线选择

靶向药物优于化疗

主要表现为：

可以快速缓解症状；

患者的生存状况得到快速改善；

脑转患者获益更大，因为小分子入脑能力较一般的化疗药物强；

安全性更有保证，不良反应或副作用更小。

一代EGFR-TKIs易瑞沙和特罗凯的临床实验比较表明，二者疗效相当，安全性相似，平均10个月左右出现耐药。同为TKI敏感突变，19缺失突变患者相比于21L858R具有更好的TKI疗效及预后（无进展生存期更长）。

与化疗相比，19突变一线接受阿法替尼（2992）治疗明显提高总生存期OS，21L858R不能提高OS。

2第二代TKI中最常见的就是阿法替尼（2992）了，勃林格殷格翰公司药物，是EGFR和HER2的强效、不可逆抑制剂。还有未上市的达可替尼（299804，或称804），辉瑞公司药物，抑制EGFR、HER2和HER4。

两者的共同点是均有EGFR、T790M、HER2靶点，但均对T790M抑制能力很差、疗效差，不是主靶点。

804的HER2靶点比2992更强，EGFR靶点弱于2992。804进入血脑屏障的能力很强，超过易瑞沙、特罗凯和2992，在实践中表现为控制脑部病灶的能力很强，对肺部控制力弱，而2992入脑能力一般。2992和804的副作用相似，尤其表现腹泻、皮疹方面。

从用量上来看：

2992是40mg，每天一次，不耐受者可以减量为30mg或20mg每天一次，或者采用吃8天停2天，或者吃4停1的方式缓解不耐受，这是根据药物半衰期以及血药浓度稳定时间来决定的。

804的标准计量是45mg，每天一次，不耐受者可以5mg的计量逐渐减量，最低到30mg，也可以采用吃8天停2天，或者吃4天停1天的方式。联合用药时，804的用量从30mg开始，5mg的差量逐渐加量。

阿斯利康的AZD3759，是一种单一EGFR靶点的强力入脑药物，俗称入脑版的易瑞沙，主要用于控制EGFR阳性患者的脑部的转移灶，目前临床进行了一期实验，效果还不错，但不针对T790M。从病友的反馈来看，如果服用三代药物9291控制不住脑部转移的话，3759的效果也不会太好。

相比于易瑞沙、特罗凯和凯美纳等一代EGFR-TKI，阿法替尼对EGFR少见突变（18外显子G719X、21外显子L861Q、20外显子S768I）的患者疗效更加明显，因此国际推荐阿法替尼作为一线用药，但是国内患者一线EGFR-TKI的选择还是以第一代为主，这可能是由于人种体质的原因，因为阿法替尼的不良反应总体看来大于易瑞沙。

3第三代EGFR-TKI药物中，最著名的莫过于大家伙熟知的AZD9291（奥希替尼）了，因为它在对付易瑞沙特罗凯等一代药物耐药后的奇效，许多人私下称之为“神药”。

还有Clovis公司的CO-1686，勃林格殷格翰公司的HM61713，诺华的EGF816、日本的ASP8273，中国的Avitinib（艾维替尼）也加入了战团。

9291的标准剂量是80mg，每天一次（盐类的计量为96mg），欧美临床试验剂量从20mg开始爬坡，一直到240mg，在宽广的剂量领域表现出疗效，体现了其独特的优越性。

卡博替尼也就是184也具有这种宽广计量范围内的疗效。但有一点要注意，白种人身体素质总体而言强于黄种人，耐受能力强，所以亚洲或者国内的临床剂量要相应进行调整，国内9291的临床试验组一般在40-180mg之间，每天一次。

无论从临床数据还是病友反馈的数据来看，80mg（换算成盐类为96mg）的9291具有足够的能力进入血脑屏障，可以对付相应靶点的脑部转移病灶。

最近的研究表明，要对付脑膜转的EGFR T790M阳性患者，单药的剂量是160mg（换算成盐类为190mg），并且还要考虑患者的耐受。因此联合用药时，比如9291联合804，应该会对9291剂量调低，但是还没有确切的临床数据，只有癌友的用药反馈，一般是从100-160mg的给药。

EGFR-TKI耐药机制和策略

EGFR-TKI耐药机制主要有四类：

出现获得性耐药突变，最常见的T790M突变，占比60%。

出现旁路激活，比如MET扩增或者MET14外显子跳跃突变。

治疗过程中，表型改变，比如腺癌向小细胞肺癌转化。

下游通路激活，比如KRAS、PI3K、mTOR的激活。

图3、EGFR-TKI耐药机制

应对策略分别为：

使用特异性抑制剂如奥希替尼（9291）、4002、CO1686。

一代EGFR-TKI联合MET抑制剂（克唑替尼、184、280），扩增倍数临床试验设定的是5倍，低于5倍扩增（不论是继发性MET扩增或者原发性MET扩增）低效或者无效，另外，只有MET14外显子突变才能受益于MET抑制剂。

EGFR-TKI联合依托泊苷（VP16）。

EGFR-TKI联合下游通路抑制剂，也就是只要有EGFR突变存在，不论后期发生新的突变导致耐药，都要记得EGFR-TKI不能停用。

图4、EGFR-TKI耐药后的应对策略

此外，特别指出的是，EGFR突变的患者中，还会出现T790M获得性耐药突变以及MET扩增共存的耐药机制，这时候就比较棘手，因为此类患者肿瘤异质性非常强，治疗预后也较差，尤其发生在脑部、肝部转移的患者身上。

9291耐药机制和策略

出现获得性耐药突变，比如C797S突变。

应对策略：

C797S突变四种情况：

1存在T790M和C797S突变，在不同的染色体上，形成反式结构。

采用9291联合第一代EGFR-TKI。

2存在T790M和C797S突变，在同一染色体上，形成顺式结构。

目前没有靶向药物可用，只有考虑化疗等其他方法。

3只有C797S，没有T790M、EGFR突变，可以重回第一代EGFR-TKI

这是最理想的结果，TKI轮回，实际上最新研究结果表明EGFR19外显子缺失突变的患者才有这种可能。

4EGFR21外显子L858R替代突变的患者，9291耐药后出现EGFR21L858R、T790M、C797S三种突变共存的情况。
这时候细胞系体外试验表明EA1045联合爱必妥有效果，但人体临床试验还没有开展，不知未来如何。

出现旁路激活，比如MET扩增或者MET14外显子跳跃突变。

应对策略：

9291联合MET抑制剂（克唑替尼、184、280），扩增倍数临床试验设定的是5倍，低于5倍扩增低效或者无效，另外，只有MET14外显子突变才能受益于MET抑制剂。

组织学类型改变，比如腺癌向小细胞肺癌转化。

应对策略：

9291联合依托泊苷（VP16）。

下游通路激活，比如KRAS、PI3K、mTOR的激活。

应对策略：

9291联合相应的下游通路抑制剂。

第三代EGFR-TKI耐药机制非常复杂，具有高度异质性，并且患者此时已经经过多重治疗，身体条件、免疫力都较差，而进化和药物选择压力逼迫肿瘤恶意进化，维持EGFR信号通路的活跃，而且不同机制还不是循序渐进的发生，可能一拥而上，往往充满敌意。

怪鱼有话说：

肿瘤进化具有高度异质性，耐药机制复杂多变，进化和药物选择压力充满敌意，初诊时的基因突变检测和耐药后的活检应该成为标准治疗策略，以便更为有效的应对耐药，而不是一味的选择盲试。

特别感谢群友@ Evergreen整理的文字稿，群友@五年整理的音频，谢谢大家对癌度的支持，后续癌度还会发起和组织更多的关于抗肿瘤策略和方案选择、指标动态变化管理、副作用应对等方面的讨论和交流，请大家积极关注并参与讨论！

如果您对上述治疗方案有更多的想法，可以关注我们的微信公众号——癌度（aduudi）或者下载癌度APP跟怪鱼博士聊聊~

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