PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM120
! C6 k, m7 S; g! ]" hPI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
. H. H* j0 N' `. b4 Z/ _1.简介
. W3 I. z, a6 H+ `3 s8 v英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
3 r+ z. k: ?. ^* V' z0 f+ k5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine + X' ^& ~- {* K5 o: u& N6 v7 @; e
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺+ }& J% H. w9 N, h% r6 f( j8 Q
分子量:410.4) {6 V5 `" M( M% f B
研发药厂:诺华制药,Novartis. v! t% B2 ~6 N' V
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
$ \! }/ B1 Z- S" [临床药:游离碱=1.1:19 u: [- k {. T8 B4 \4 Z `
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。/ D8 t$ f* c+ b9 q
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
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# ?8 S1 a" l: ~3 v* L" ^1 aIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.0 J# y' V0 J, Y ^/ J
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
J2 N( O ], N" p2 _ H5 T2. 剂量和给药方法3 h* @7 a4 r& E5 X9 T, h$ R
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。7 b) ?# _; W# [! `
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。9 r3 L$ X7 c8 O
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 - B$ O* k/ H) t S
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
) i1 i7 I3 @4 M8 v" u- R* g, s肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 ! {$ J, Y& P5 |$ x" A0 n* p9 V1 n/ \
. r, G, Q& X, i
3 副作用和处理方法/ {+ u; Z9 |: g3 K, i
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。) X6 r; c' _. S+ W# }2 b& q; I
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。0 a* N0 \7 h+ ^6 m5 P/ K
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。8 E. `. ?3 I2 A5 \, V
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。9 y3 m* w& [7 r) s* F8 L8 S
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
$ j+ ^9 Q1 t8 c: ?/ ](2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。$ _ a' E; {/ n
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。 P6 S0 l( [* J' o6 l
3 E# R3 R8 J, ^( ]" ]0 E0 m********************************************************************/ n9 J# T9 T8 x6 f
5 A! O, N! [( l, R/ R9 _注:易蒙停的使用, J" [# z/ {$ ?' {! ^, o
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。9 B% P4 l3 c/ y: C* P `
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。2 V; V4 P$ l( @) n! G. K
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。0 c' I* A* ?6 C5 K+ `
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。0 n9 }+ e O! l
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。( X7 b4 z) L( A; N
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(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。9 Q1 S" W$ z3 J+ U" }1 M0 j
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。0 _# D1 U& ^' |/ D! [* ?
(6)无食欲以及处理( M8 |8 ~; e7 \" c
少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。' N: U: [; c: W! @% w, C" f, w
四磨汤口服液$ J' m6 G9 x; T7 A i# j
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。2 s8 x+ v. g" t- }" @8 V( n" H
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
3 X! `; ^' Q1 |5 b乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。% P& G/ f5 a& ~8 F6 k- R
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。# @' }1 K; R5 g; N* k
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
; Z' e; F7 t% [; |! s7 H. F(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。: [0 D! g0 e& i+ C
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。' {9 _5 n/ n6 D: |) ]4 F
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。. l" `8 t4 `% I- x! r1 u) b. v
4.相关临床实验( E: Z# s1 A: ^2 w4 U$ V
(1)A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR) o5 Y2 D8 v7 D. t" D
http://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01570296! a9 e% _3 e' O- b0 h
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背景:
; s" Z6 w& ?: {2 G/ S( A- }克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药., I4 L+ W$ ]3 C+ M: s, B% p
方法:' V7 e( ~5 |+ X: G3 W7 A
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。/ {, p, d* z. t7 b
小组结果:
/ Q; U" I6 K5 B" u15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
7 L2 B S; {* ^最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
* y3 P, P) V2 Y% d& AB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。. i2 R% N# q. N5 i* N( K
结论:; e( R9 [ N6 T& K- C
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
: u* j% {0 Q, q(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors$ T. k {4 w2 N- q$ t
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
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一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。* O8 t! x2 c* x
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
5 Y, k+ [! L! Q7 X! uhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491/ A1 V n7 b- u* O+ I; B" i
$ Q3 H# V0 w) O! w \& x: _(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
4 s. K, y5 U4 x' A" c, a' whttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265+ q }2 b* I1 ]% ]! [
+ T+ u. z! L& V
5.病人身体要求
( J/ z% A5 p& k(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
6 x: P# U. n3 V# u4 ~ X* P(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。" Q7 n. h- A9 N# w/ F' T
(3)血小板≥100,000/μL。9 d9 Z! G+ ?# q$ U7 L* O) x, ~. H7 U
(4)血红蛋白≥9克/升。. G) A( A" C# D
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
n9 k6 j0 l3 R& E0 } @(6)电解质水平(钾、镁等)正常。4 B) G+ n% u+ y7 J7 }- Q; Q' P
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。) E& p% }& e' Y0 d2 `
(8)能够正常吞咽药物。
+ E& e5 ?- @5 F7 x E6.适应对象% B" u, f7 [; \" h$ T% U' l1 }) e- {
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。! P) R' B% c- C
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。3 O( o$ p( C" K$ z- N! w7 p
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
% g1 E3 }7 e/ z& ohttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
& n: Z3 n3 E2 k" [
, f0 Q8 O8 Q- a! P一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。$ J; i! h0 z( h* ^. N! O1 N: Z
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma L" \8 e1 _$ o6 S5 ^+ m1 R
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614, ]" t2 ?3 R8 {5 g' w) z, o+ d
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
% c+ x4 F$ b9 E9 _) s7 G! Z9 O/ x6 v该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。& J$ K7 F( b7 v5 y: U( S6 `3 a- C
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients+ K; f" ?9 c7 O L6 h9 a
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
6 Z4 S" m1 P0 {# v' K& |# ~3 V8 b" g; @: A
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。# l3 A+ ` A6 ]2 A8 d
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。. F3 V6 ^" R4 K. b, m" F" O
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
/ ]- J# I4 m. Z* [# ~% WTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
( L9 U m7 s: ~& s& Xhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/212204744 [' k# [0 G$ ?! d, H7 T
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
; M: q0 g! p6 m. E(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。( K4 T2 Z- o0 C
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。 |