延缓肿瘤患者靶向耐药时间，或可在早期加入这种“世纪神药”

作者：Tony

风起于青萍之末，浪成于微澜之间。

癌症刚开始发生的时候，就是一小团上皮细胞，后来，部分上皮细胞向间充质细胞表型转变，免疫抑制性、入侵性和耐药性等都获得增强。

与此同时，肿瘤内血管开始生长，各种各样的细胞浸润到肿瘤里，这些细胞里有吃瓜群众、偷懒的好人、浓眉大眼的叛徒、精神病患者和坚定的战士，每一种细胞又会分泌各自的细胞因子和趋化因子，并受自己和其他细胞分泌的因子影响而不断“变脸”。

这就好似是一锅“大杂烩”，除了肿瘤细胞外，还有各种各样的“好细胞”、“坏细胞”，以及其相关的分泌物齐聚于此，像一个充满暴力黑暗和不确定性的小社会，但最终形成了一种动态平衡，我们称之为「肿瘤微环境」。

而且，这个相对有序的「肿瘤微环境」还具有一定的抵御内外变化的能力：比如药物治疗，即可能让我们耐药。

「肿瘤微环境」的主要细胞和非细胞成分[1]

「肿瘤微环境」与靶向治疗/免疫治疗的关系

近年来，靶向治疗和免疫治疗的发展，极大改善了肿瘤患者的生活质量和生存预后。其中，对肺癌重要的靶向药包括EGFR靶向药、ALK靶向药等，免疫药主要是PD-1/PD-L1类免疫抑制剂。

与靶向药物高反应率、较短有效持续时间的反应模式不同，免疫药物的总体反应率相对较低，但疗效更为持久。

免疫药物更持久的疗效来源于其对「肿瘤微环境」的深刻影响，重新激活了免疫系统识别和消灭肿瘤细胞的能力，并产生了持续的免疫监视。

除此之外，与EGFR靶向药相比，ALK靶向药具有更高的病理缓解率与更长的无进展生存期（PFS），这与不同靶向药对「肿瘤微环境」的影响之间也密切相关，同时，通过相关研究探索，还有望揭示靶向药耐药性出现的相关机制。

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改善「肿瘤微环境」有望克服靶向药耐药

近日，陆军特色医学中心重庆大坪医院何勇教授研究团队在《J Immunother Cancer》杂志发表文章[2]，就揭示了「肿瘤微环境」动态变化与靶向药耐药之间的关系，并发现有望通过重塑肿瘤免疫激活微环境延缓靶向药物耐药。

研究发现，患者在使用靶向药物治疗后，「肿瘤微环境」会发生动态变化。在短期靶向治疗后，会改善「肿瘤微环境」并发挥抗肿瘤免疫反应；随着使用时间的延长，长期靶向治疗则诱导形成抑制性「肿瘤微环境」并产生耐药。

其主要机制是由于长期靶向治疗影响到相关细胞及细胞分泌物的动态，削弱了抗肿瘤免疫效应，从而诱导「肿瘤微环境」向免疫抑制状态转变。

因此，该研究证实在靶向治疗早期阶段，通过免疫激活有助于增强其疗效；而靶向治疗长期应用，则导致免疫抑制肿瘤免疫微环境的出现，从而出现获得性耐药。这项研究为靶向药耐药的机制提供了新的见解，并能够为“靶向治疗的早期治疗反应良好但持续时间不长”等相关临床现象提供理论解释。

该研究还发现ALK靶向药相较EGFR靶向药对肿瘤免疫微环境的影响更为积极。相对于EGFR靶向药，ALK靶向药处理出现免疫抑制性肿瘤微环境特征需要更长的时间。这或许解释了ALK靶向药与EGFR靶向药比较有更长的PFS及更高的病理学缓解率的原因。

基于以上发现，研究认为改善肿瘤免疫微环境应该是一种有效的延缓或克服耐药的策略。进一步通过多种药物筛选发现，阿司匹林作为一种广泛使用的非甾体类抗炎药，具有激活肿瘤免疫微环境的作用，并且在临床病例样本中得到了证实。

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小结

目前，多数靶向药耐药研究都集中在靶向药物对肿瘤细胞本身的影响，如细胞存活、靶基因突变和旁路活化等。

此项研究另辟蹊径，证明了肿瘤免疫微环境的调节与靶向治疗之间的关系，或许能为我们解释很多不明原因的耐药机制，进而更好地指导临床精准治疗。

同时，目前的靶向药物相关的研究，尚还多使用免疫缺陷的模型。如果在未来的研究中，应用完整免疫系统的模型，将可能会得到更全面、更重要和更有意义的数据，这也将对靶向药耐药产生更深刻的理解，进一步指导更优地应对策略设计，以提高靶向治疗的长期疗效。

已经推开的大门就不会再并拢，我们也期待进一步的突破，让患者能够从靶向治疗中收获更长时间的获益！

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参考文献

[1]https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.02.016

[2] Lu C， Gao Z， Wu D， et al. Understanding the dynamics of TKI-induced changes in the tumor immune microenvironment for improved therapeutic effect. J Immunother Cancer. 2024；12(6):e009165. Published 2024 Jun 21. doi:10.1136/jitc-2024-009165

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