记录-老爸术后两年4个月，易+9291联合用药两个月全面进展，吃XL184第一天就效果明显

9月26日开始，每天9291（100mg）+ 1片特罗凯，争取控制脑部病情。

longyangagent 发表于 2015-9-26 19:03
L858典型的T790M突变，易瑞沙早耐药了还吃了这么几个月

是啊，其实CEA大半年之前就开始不断缓慢上升。当时应该果断采用2992，阿西等等药物轮换。
但是近期吃了一个半月的9291（50mg）+易瑞沙居然完全没用，CEA大幅上升，然后就发现脑转了。现在吃9291（100mg）+ 特罗凯也是忐忑不安。

brookzhan 发表于 2015-9-28 22:30
是啊，其实CEA大半年之前就开始不断缓慢上升。当时应该果断采用2992，阿西等等药物轮换。
但是近期吃了 ...

看来你不懂靶向药。9291联特多次一举，9291联非egfr抑制剂才对。

longyangagent 发表于 2015-9-28 22:37
看来你不懂靶向药。9291联特多次一举，9291联非egfr抑制剂才对。

看到论坛上有人这么用，9291因为对EGFR的效力较弱，所以加上EGFR的抑制剂，而特罗凯入脑比易瑞沙强些，所以这么用。
求教，如果9291联非EGFR抑制剂，应该联合什么药？谢谢。

longyangagent 发表于 2015-9-28 22:37
看来你不懂靶向药。9291联特多次一举，9291联非egfr抑制剂才对。

这位大哥，下面是老马以前对耐药问题的一个总结。
里面也写了9291联合易特也是一个思路，但是也是要靠试的。
我看你用的三联方法广撒网，效果不错，也值得学习。

新一代EGFR/ALK抑制剂的耐药问题讨论
http://www.yuaigongwu.com/forum. ... amp;_dsign=1bcd4909

小结
（1）WZ4002、Rociletinib（CO-1686）、AZD9291对19和21突变的抑制强度并不如易瑞沙、特罗凯和阿法替尼，一线使用的无进展生存期没有优势（参考AZD9291的一线临床数据），总生存期有无优势有待临床数据的进一步报道。
（2）易瑞沙、特罗凯耐药病人，使用WZ4002或AZD9291耐药后，除了化疗和PD-1免疫治疗外，易瑞沙或特罗凯联合WZ4002或AZD9291也值得考虑。
（3）EGFR抑制剂联合下游通路药（Mek，cMet，Ras，PI3K等），临床很多，但结果都不理想。只能等阿斯利康的临床结果出来再说。
（4）WZ4002、Rociletinib（CO-1686）、AZD9291的互换使用，可能与易瑞沙和特罗凯的互换使用情况类似，可能都有效，也可能只有一种有效，毕竟不是一样的药物。

对EGFR突变病人来说，EGFR就是主干道，对于绝大多数EGFR突变病人，经过化疗，放疗，靶向药治疗，原发肿瘤的EGFR突变始终存在。
（1）EGFR 抑制剂主药失效再联合下游通路药只能取得短暂的效果，平均无进展时间只有2-3个月，因为抑制了一条通路，另一条通路就会激活，使用像多吉美、索坦这样的多靶点药，或者通路药联用，会抑制正常细胞，副作用太大，体外实验可以，而在临床上无法应用。
（2）提高剂量，或换同一种结构的EGFR药，无法解决耐药问题，但对于部分病人有临床好处。
（3）第三代EGFR药可以完全压制T790突变，在易，特使用很长时间后，可以考虑联合第三代EGFR药，而不用等到完全耐药，风险会比化疗小。
（4）AZD3759，阿斯利康的非小肺癌脑转新药，针对egfr突变耐药病人，值得期待。它的一期临床是与AZD9291对比，动物实验的文章也没有发表，专利也无法查到，阿斯利康应该是寄予很高的希望。

昨天去北肿咨询了内科和放射科的医生。

内科的意思是：尽快全脑放，然后二线化疗。谈起在吃9291，她说既然吃了就试试看效果，我想做血液的T790和CMET检查，她说现在只是科研，无法开单子，即使是突变，也没有药。实验组需要组织T790M突变才行，而CMET扩增没有药，所以一旦9291药粉无效，就只能二线化疗了。

放射科的大夫说：三个病灶，最大的大约2厘米，建议先做全脑放，然后再用立体适形放疗（就是各种刀的技术）针对3个病灶处理。大约一个星期就能做完。既然现在没有症状，也不用太着急，找个方便的时间过来做即可。

肺部目前胸水控制住了很好，如以后有喘气等症状，要注意血氧浓度，还要注意感染。防止衰竭很重要。

康来 发表于 2015-9-30 21:36
肺部目前胸水控制住了很好，如以后有喘气等症状，要注意血氧浓度，还要注意感染。防止衰竭很重要。

谢谢！肺部目前没有问题，胸部CT也很干净，血氧在家里经常测量，都很正常。就是CEA飙升，发现了脑转。

替莫唑胺胶囊能够有效治疗恶性肿瘤脑转移
www.ay91.com
时间:06-02 13:29:56来源:癌友网作者:癌友网
     脑转移(Brain metastasis)是恶性肿瘤常见的一类转移方式，也是其治疗失败的常见原因之一，通常临床处理比较困难。实体瘤脑转移患者的数量是原发性脑瘤的10倍。大约20%～40%的癌症患者发生脑转移，意味着每年美国大约有80，000～170，000例新诊断脑转移瘤。而欧盟的脑转移瘤相应发病人数高达210，000。
    无论单发或多发脑转移瘤处理都比较棘手，当前主要治疗方法有手术治疗、全脑放疗(WBRT)、立体定向放疗、化疗、原发肿瘤的治疗、使用肾上腺皮质激素降低颅内压减轻脑水肿以及支持治疗，其中WBRT是最有效的治疗手段。选择治疗方式时要综合考虑脑转移病灶数目、原发病灶特征及控制情况、脑转移复发后的治疗以及原发病灶是否已知及得到有效控制等因素。
    传统方法治疗下患者的生存获益有限，中位生存期为4～6个月。最近一些新药，如替莫唑胺(TMZ)、莫特沙芬钆(MGd)和Efaproxiral相继出现，为脑转移瘤的治疗带来新的希望。
  目前，脑转移瘤的一线治疗无标准措施，治疗因地而异。一些国家将外科切除作为一线治疗选择，不能手术切除的脑转移患者进行放疗和化疗。例如，意大利常应用放疗治疗症状性脑转移瘤，而无症状患者的一线治疗可能是化疗，必要时辅以放疗。而英国脑转移瘤的一线治疗为化疗，放疗为二线治疗。一般而言，治疗决策的依据是患者的体能状态、脑转移瘤的数量和部位。
    (一)　皮质类固醇激素治疗
    大多数脑转移瘤患者需要皮质类固醇激素治疗，一般选用地塞米松，以减轻肿瘤周围脑组织的水肿程度。应用皮质类固醇激素的一个主要问题是，患者的免疫系统受到抑制，可能发生特殊类型的肺炎—卡氏肺孢子虫肺炎(PCP)。因此，患者(尤其是50岁以上)一般需要进行甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑预防性治疗。
    (二)　癫痫的治疗和预防
    20%～40%的脑转移瘤患者可能发生癫痫，为预防癫痫再次发作，可进行抗惊厥药物治疗。例如苯妥英、卡巴咪嗪或苯巴比妥。然而，有时没有任何癫痫迹象的脑转移瘤患者也需要抗惊厥治疗，但这种预防性治疗仍有争议，尤其对于未手术切除的脑转移瘤患者。
    皮质类固醇激素与抗惊厥药物或患者应用的其他药物(例如化疗药物)之间可能发生相互作用，导致一种或两种药物的疗效均下降。例如：苯妥英可加快地塞米松和紫杉醇的代谢，地塞米松可降低苯妥英的血浆浓度。
    (三)　手术(颅骨切开术)
    根据特殊预后因素选择患者，则更有可能达到治疗目标。手术切除的积极预后因素包括：①孤立性脑转移。多发性脑转移瘤手术预后差。②可控制的原发性肿瘤。全身性播散者不适合手术。③KPS体能状态较好。④原发肿瘤确诊与脑转移瘤确诊之间的时间间隔较长，癌症的初次诊断至随后脑转移瘤确诊之间的时间间隔成为预后因素的原因是可提供肿瘤侵袭性和脑转移瘤手术后复发风险的信息。⑤年龄相对较小(<60岁)。
   上述预后因素仅为指导性，虽然新诊断孤立性脑转移瘤是手术切除的最佳指征，但下列情况下，对多发性或复发性脑转移瘤也可能进行手术切除：患者具有威胁生命的病灶或较大病灶压迫周围脑组织引起症状
    (四)　放疗
    放疗可能是新诊断多发性脑转移患者的推荐治疗措施，但也可用于孤立性脑转移患者的治疗。为判断脑转移瘤的预后，肿瘤放疗组织(RTOG)根据预后因素(包括体能状态、年龄和多发性还是孤立性脑转移灶)将患者分为三类。研究所用的特定分析方法称为“回归分割分析-RPA”，因此将基于RPA的分类称为脑转移瘤的RTOG RPA分类
    患者治疗目的不同，其放疗的实施方法也不同，主要有：①单一放疗，或与地塞米松联合，以缓解肿瘤脑内占位相关症状；②术后放疗以预防脑转移瘤复发；③与化疗联合以缩小肿瘤体积；④预防性放疗—预防脑转移，尤其对于脑转移发病率很高的SC LC患者。
    1.　全脑放疗(WBRT)：远距离放疗常用于实施脑转移瘤患者的全脑放疗，可改善生存期并降低局部复发率。各治疗中心的治疗计划均有其特殊性，常用计划为20 Gy分割为4个5 Gy段和18 Gy分割为6个3 Gy段。有些外科手术切除患者也可进行WBRT，以进一步延长生存期，降低脑内病灶的复发机会。由于大部分SCLC患者会发生脑转移，因此，在脑转移发生前可进行预防性颅脑照射(PCI)。脑转移瘤患者大多死于全身疾病，WBRT后的生存期一般不会太长。然而，WBRT 1年后仍然生存的患者可出现放疗相关的迟发性并发症：①脑萎缩；②组织坏死；③内分泌功能失常；④神经认知功能退化；⑤痴呆。
    2.　立体定向放疗外科(SRS)：放疗外科是一种对小范围治疗区域实施高剂量放射的远距离放疗技术，可采用三种技术：①直线加速器—产生高能X线；②伽玛刀—产生γ射线；③回旋加速器—产生带电粒子，例如质子，不如前两种技术常用。
  立体定向放疗外科是指利用三维计算机程序，将直线加速器或伽玛刀的放射线引导至脑内病灶所在部位。放疗外科实施期间，神经外科医师和肿瘤放疗医师将共同决定每一患者的最佳治疗策略和方法。有时，可联合应用放疗外科与WBRT，以改善局部控制。另外，可使用放射增敏剂使肿瘤细胞对放疗的细胞毒作用更加敏感，以增强对肿瘤细胞的杀伤效果。目前，进行中的Ⅲ期试验正在评估两种新制剂(莫特沙芬和乙丙昔罗)对脑转移瘤患者的放疗效果增强能力。
    (五)　化疗
    化疗并非实体瘤脑转移的常用治疗手段。脑转移瘤发生于癌细胞由原发部位到脑的传播，因此，对特定实体瘤如SCLC和乳腺癌，有效的化疗药物也能缓解脑转移灶。脑转移瘤也可能发生于原发性肿瘤化疗后的缓解期，因此，可能对一线化疗药物抵抗或难治。
    假如化疗药物对实体瘤具有抗肿瘤活性，则只要有足量的化疗药物到达脑内，就很可能对脑转移瘤的癌细胞产生细胞毒作用。化疗药物要成为脑转移瘤的有效治疗措施，必须对原发性肿瘤具有治疗活性，且能很好地通过血脑屏障。虽然已证明许多化疗药物对实体瘤具有活性，但由于很多药物并不能通过血脑屏障，因此在中枢神经系统组织内难以达到理想的浓度。例如，中枢神经系统恶性肿瘤的药物动力学研究显示，紫杉醇这一NSCLC患者化疗方案的常用药物到达CSF的浓度仅相当于血浆浓度的0.12%～8.3%。
    毛细血管壁仅有一层内皮细胞的厚度，相邻内皮细胞之间的小缝隙允许体内的大分子通过并进入组织。然而，脑组织中毛细血管周围的单层内皮细胞之间具有紧密连接，可紧密调节进入脑组织的潜在毒物，这就是所谓的血脑屏障。分子进入并离开脑组织有数种方式：①脂溶性物质经弥散可穿过毛细血管的细胞膜；②气体分子，例如氧气和二氧化碳也可弥散穿过细胞膜；③葡萄糖是脑组织的主要能量物质，必须经特殊载体的主动转运才能进入脑组织。
    虽然正常CNS组织具有血脑屏障的功能已被广泛认可，但有人认为脑转移瘤可部分程度扰乱血脑屏障功能。在检查转移性脑瘤的手术标本时，研究者发现脑转移组织中的药物浓度高于以往报道的CSF药物浓度。因此，有理论认为：脑转移瘤可造成血脑屏障功能障碍，允许化疗药物通过并进入脑组织和CSF。虽然没有明确的数据支持或否决上述理论，但有些医生强烈支持该观点。
    即使患者的原发肿瘤和脑外其他转移瘤对治疗有效，脑转移瘤复发或进展也并非罕见现象。在这种情况下，无最佳治疗选择，可采取放疗外科、手术切除、化疗或WBRT等措施治疗。然而，WBRT用于复发性转移瘤的治疗具有局限性，即仅可用于脑转移瘤初次治疗期间未行WBRT的患者，因为放疗毒性反应具有蓄积性。因此，除患者的年龄、体能状态、患者和家属担忧以及肿瘤内科医师的偏好外，复发性脑转移瘤治疗的决策依据还应包括患者曾接受治疗的模式。
    (六)　替莫唑胺
    替莫唑胺(泰道，TMZ)是新型咪唑四嗪类药物，在生理 pH 条件下，替莫唑胺可自发转化为［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］(MTIC)，通过 DNA 甲基化发挥细胞毒作用O6 鸟嘌呤占总加合物的5%，其细胞毒作用高，而N7 鸟嘌呤、N3 腺嘌呤分别占总加合物的70%和9%，细胞毒作用高低。对人类肿瘤细胞系具有广谱抗肿瘤活性，10 mM 浓度下对乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌、黑素瘤、NSCLC及肉瘤等均具有细胞毒作用。口服生物利用度达100%，半衰期为 1.8 小时，重复用药无蓄积作用。
     替莫唑胺发生耐药的机制有：①O6-烷基鸟嘌呤-DNA-烷基转移酶(MGMT)。②错配修复途径缺陷。DNA 错配修复蛋白突变：干扰对 O6-甲基鸟嘌呤的识别或导致细胞对 O6-鸟嘌呤甲基化耐受。③核苷剪切修复途径：DNA 中常见的 N7-甲基鸟嘌呤和 N3-甲基腺嘌呤加合物一般在阻断 DNA 合成前被去除；核苷剪切修复途径缺陷增加细胞对替莫唑胺的敏感性。
    替莫唑胺的治疗指征为恶性胶质瘤，例如多形性胶质母细胞瘤(GBM)和间变性星形细胞瘤(AA)标准治疗后复发和进展的患者。除治疗原发性脑瘤外，目前正在探讨替莫唑胺对实体瘤相关脑转移的治疗作用，例如肺癌、乳腺癌和黑色素瘤。替莫唑胺的临床研究证明：替莫唑胺可通过血脑屏障，口服给药后4小时左右，CSF的生物利用度为血浆的40%。临床前研究证明：替莫唑胺对黑色素瘤、卵巢癌、结肠癌、脑瘤、BCNU耐药性中枢神经系统肿瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌具有抗肿瘤活性。
表4比较了替莫唑胺与其他两种非小细胞肺癌常用化疗药物(紫杉醇和顺铂)的血脑屏障通过能力。
     Christodoulou等进行的Ⅱ期研究，探讨了替莫唑胺(150 mg/m2/d，第1～5天，每28天1周期)对28例实体瘤脑转移患者的疗效。非小细胞肺癌12例，小细胞肺癌5例，乳腺癌4例，黑色素瘤2例，其他实体瘤5例。23例接受过全脑放疗，78%的病例接受过1~4个化疗方案。27例接受替莫唑胺1疗程以上患者的总中位生存期为4.5个月(0.5～15.5个月)，中位进展时间为3个月。肺癌、胸膜与心包积液和多发性脑转移患者有1例(4%)部分缓解。该患者曾接受WBRT、1周期紫杉醇与卡铂和7周期丝裂霉素-顺铂-长春碱方案治疗，结果肺肿瘤部分缓解、胸膜与心包积液完全缓解。随后因肺原发性肿瘤和脑转移瘤进展而接受11周期替莫唑胺治疗，结果脑和肺脏肿瘤均获得部分缓解。10例患者(27%)的神经症状可能或明确改善，2例患者(7%)无变化。27例患者均参与安全性和毒性反应评估，一般而言，替莫唑胺治疗的耐受性良好，不良反应事件为自限性。3例患者报告3级头痛，4例3级恶心/呕吐。无其他3/4级毒性反应。
     Antonadou等进行的试验探讨了替莫唑胺联合同步放疗+辅助化疗对48例既往未治疗脑转移瘤患者的作用。治疗开始时，两治疗组的所有患者均应用激素治疗。入组合格性评估要求治疗开始1周前，患者的激素应用必须稳定。治疗2个月后，替莫唑胺联合同步放疗组患者仅有67%需要激素治疗，而单纯放疗组为91%。45例可评估患者中，添加替莫唑胺可显著改善放疗的缓解率：替莫唑胺联合同步放疗组有96%患者获得完全缓解或部分缓解，相比而言，单纯放疗组仅为66%(P=0.017)与单纯放疗组相比，替莫唑胺联合同步放疗组有更多患者的神经功能改善。治疗开始时，联合治疗组和单纯放疗组分别有24%和26%的患者为完全功能(1级)。治疗后，联合放疗组和单纯放疗组完全功能的患者分别增加到46%和38%。与单纯放疗组相比，替莫唑胺联合同步放疗组患者的总生存期轻微改善(8.6 vs 7.0个月，P=0.447)。
    移瘤患者的治疗作用。
    化疗A方案(4例)：替莫唑胺150 mg/m2/d，第1-5天 + 吉西他滨1000 mg/m2/d，第1，8天 + 顺铂50 mg/m2/d，第1，8天；每周期21天。
    化疗B方案(4例)： 替莫唑胺150 mg/m2/d，第1-5天 + 吉西他滨1000 mg/m2/d，第1，8天 + 长春瑞滨 25 mg/m2/d，第1，8天；每周期21天。
    结果3例患者完全缓解，A方案1例，B方案2例。有2例患者因时间短暂而难以评估疗效。患者对联合化疗的耐受性良好，无4级毒性反应。主要毒性反应有：2/3级中性粒细胞减少症(2例)、2/3级贫血(3例)、2级神经毒性(3例)和1级恶心(1例)。
    Omuro等探讨了替莫唑胺联合长春瑞滨化疗方案对复发性非小细胞肺癌脑转移瘤患者的治疗作用。化疗方案为：替莫唑胺150 mg/m2/d，第1～7和第15～21天，每周期28天 + 长春瑞滨15 mg/m2/d，第1，8天(以5 mg/m2的幅度逐渐增加剂量，直到最大耐受剂量)。研究期间，共14例患者入组。10例可评估患者中，4例(40%)临床获益，4例患者发生3/4级中性粒细胞减少症，5例患者发生2/3级血小板减少症。
    此外，全脑放疗联合莫特沙芬钆，患者神经功能恶化时间显著延迟。Ⅲ期临床研究显示，与单纯MBRT治疗相比，NSCLC脑转移患者接受MGd和MBRT联合治疗后，神经功能恶化的时间延迟(15.37个月vs.10.03个月)，但无统计学意义。亚组分析显示，北美患者接受MGd和MBRT联合治疗后，神经功能恶化的时间显著延迟(24.2个月vs.8.8个月， P=0.004)。

学习摘录

全脑放最大的危险就是水肿，这时的急救办法就是加大脱水，甘露醇可以从每天500ML加到1250ML，王兄瞬间加大脱水量清醒过来了，但大剂量甘露醇会造成肾损伤，最好不要起过三天，一边脱水一边放疗，终于完成全脑放

突然坐起来全身抽搐，全过程大约十分钟，我没遇到过这情况当时关着灯，也看不到，只能一直抱着他，当他抽搐稍有缓解，我将他平放开灯看到口吐白沫，翻白眼，面色铁青，我第一反应就是癫痫了，人清醒过来后我把一直备着的德巴金给王兄吃了一粒，打120叫了救护车送到了佛山市中医院，中医院除了用些安定就没其它办法，这是第一次发作（癫痫发作叫救护车没用，车来的都发作完了）。

广州华侨医院对脑部的两个病灶行伽马刀治疗（因为脑部病灶在运动神精区，水肿压迫使王兄左侧上下肢肌无力以不能下床走动，我决定不再观察进行r刀处理）一周后肌无力明显减轻，能自主行走。

突然癫痫，在场围观的人都要叫救护车，我一边把王兄平放在地上，叫大家不要叫救护车，王兄多次癫痫，我总结了一套自已的方法，随手拿毛巾或衣物塞进嘴里，头侧放，用腿轻压手臂，一定要轻，一手人中穴，一手合谷穴，这样癫痫的时间会缩短，病人发作后也没有那么痛苦。王兄在发作约三分钟后清醒，人没疼痛感，略感疲惫，查明原因，当天早上忘记吃德巴金了，晕啊！



广医二院做脑部伽玛刀。据说这台瑞典医科达Perfexion机器是目前世界最好的伽玛刀机器，我了解了陆总、天坛都是这个公司的机器但都不是最新一代，这台机器一次可以做到二十个病灶，当然有了好的机器离不开好的医生，医生的定位剂量也是非常重要，

连续发烧不降

之前用的都是普通降烧的药，包括输液和药丸，但效果不好，也用过肛塞之类的倒是立竿见影，但只能维持一天的效果，并且不能频繁使用这种方式，因此不想再乱用药了 ，目前服用新癀片，但必须天天服用，一旦停用体温立马升高。。下一步想试试羚羊角粉，我也知道这个也只是治标不治本，实在是没别的办法了