爸爸走了，5岁零1个月，夜空中最闪亮的星，一定是爸爸的眼睛，爸爸天堂安好！！！

老马最新力作：MET突变NSCLC患者的耐药个例研究，链接：http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... b001&scene=0#rd，感谢老马！！！

原创 2016-08-06 老马 希望树

受体酪氨酸激酶c-Met是抗肿瘤治疗的一个重要靶点，肝细胞生长因HGF是c-Met唯一高亲和配体，c-Met/HGF通路在肿瘤的发生、发展、转移及血管再生中发挥重要作用。
研究发现MET基因14外显子跳跃缺失（METexon14-skipping）多发生于非小细胞肺癌，并以其中的肺肉瘤样癌和腺癌更多见，在肺腺癌中的发生率约3~4%，在肺肉瘤样癌中的发生率可高达22%。MET 14外显子突变多见于老年吸烟患者，15-20%的突变患者同时伴有MET扩增。
  克唑替尼是ALK/ROS1/MET三个靶点的抑制剂，一项克唑替尼的1期研究（PROFILE 1001）共收入了21例MET 14外显子突变的NSCLC患者，16例为腺癌，3例为肉瘤样癌，1例腺鳞癌，1例鳞癌。研究结果：21例患者接受克唑替尼治疗，20例有可测量病灶，18例患者可以进行疗效评价。无CR患者，PR 8例（44%），SD 9例（50%）。
PROFILE1001临床组中有一名鳞癌患者PR后肝部进展，研究者对其肝部进行穿刺活检，使用二代测序NGS（39个基因）和免疫组化IHC检测方法。

讨论
通常根据分子对接模式的不同，可将MET抑制剂分成3类：I型（Ia型与Ib型）、II型和III型。几种MET小分子抑制剂见表1，其中Tivantinib的结合方式独特，不属于以上3类。


I型MET抑制剂呈U形构象，占据ATP的结合位点，肿瘤的MET活性中心的某些位点常发生二次突变，这些突变会导致肿瘤细胞对I型MET抑制剂产生抵抗。而II型MET抑制剂多为多靶点激酶抑制剂，不仅占据ATP结合位点，还能通过Gatekeeper（守门员突变）进入非活性“DFG-out”构象形成的疏水口袋，对产生二次突变的MET仍具有抑制作用。III型MET抑制剂在占据ATP结合位点的同时，疏水芳环伸入由α-C螺旋移位形成的疏水口腔中。

MET突变耐药对策
因此为了克服MET突变肿瘤耐药，序贯使用不同类型的MET抑制剂是可行的策略。另外，除了产生二次MET突变之外，下游信号传导通路的激活，其中包括RAS-MAPK、PI3K-AKT及 STATs 通路，也是MET突变肿瘤可能的耐药机制之一。联合MEK抑制剂或者MTOR抑制剂的体外实验也在进行中。

爸爸这段时间仍然在用特罗凯联合184，体感稳定，这次决定让爸爸吃8停2，184每粒的用量仍然是45MG，不知道这样的加量方式能不能有好一点的治疗效果，期盼！！！

爸爸目前牙特别不好，因为吃东西牙疼，所以胃口就不好，看见饭就不太想吃，所以爸爸在8月14日那天就在镇上的民间牙医那里拔了牙，17日的时候再补上去，听妈妈说爸爸就剩了2颗下面的门牙，需要补整口的牙，这种牙的具体材质我不清楚，可能是烤瓷的活动假牙，一直想爸爸是得该补下牙了，所以我也挺高兴的，以为爸爸从此后就可以有一口好的牙齿了！

昨晚做了一个梦，爸爸装了活动假牙，吃饭好了！今天上午给爸爸打电话，爸爸说的话让我心酸，爸爸说这次的牙弄得不好，咬东西无力，爸爸说如果现在的病情是好转了就去再弄牙，否则就算了；我赶紧跟爸爸说，稳定就是好转，还是要去医院的牙科再弄弄牙，毕竟牙不好的话别的不说，生活质量太差了，爸爸暂时答应了！

不知道补牙是不是医保范围，爸爸想住院补牙，这样的话就可以报销了；也不知道如果看牙科的话是不是得让医生知道爸爸是打过骨转针的肿瘤病人呢?如果牙医知道爸爸是肿瘤病人的话还会愿意帮爸爸补牙吗?

PS：爸爸上次打骨转针是2016年6月6日，距现在差不多有2个半月了，并且爸爸5月底的骨扫描结果是成骨骨转，再加上爸爸已经打了13个月的骨转针了，所以我想拉长爸爸打骨转针的时间，因此才敢让爸爸去补牙。

爸爸最近状态不错，从8月2日门诊复查后还是接着在用特罗凯联合184方案，184仍然是45MG/天的量，不过这次把184的吃5停2改成了吃8停2，不知道这样的加量方式能不能让爸爸的治疗效果好一些，祈祷！

之前会每个月都去复查，但是现在在体感稳定的情况下不想让爸爸复查得那么勤了，检查的目的无非是为了方案的评估和方案无效时的及时调整，如果不想换方案的话我感觉2个月查一次也应该问题不大，毕竟体感也是很重要的，体感好才可能心态好，爸爸治疗到目前可以平平顺顺，心态好加上每天早晚各一个小时的散步是很重要的因素！

现在有点纠结的是目前的特罗凯联合184如果换成9291联合184 会不会效果更好一点呢?爸爸因为一直在走EGFR+CMET联合的路（2992联合280共计11个月），后面换用9291联合280方案就变成了EGFR+T790+CMET联合，虽然联合用了8个多月有耐药，但是如果体内的T790并没有完全消除的话，会不会走CMET轮换的路更理想呢?9291联合280的后期6个月耐药的主要因素会不会是280耐药了（毕竟280总共已经用了20个月了），所以理论上会不会9291联合184会比特罗凯联合184收益更大呢?

再次比对了最近几次的CT报告和治疗记录，如果以8月2日我在电话里医生帮我电脑比对片子为准的话，对比结果自我分析如下：

一．2016年8月2日，本次胸部CT平扫未标注病灶尺寸，医生电脑对比2016年4月20日片子增大了1公分，本次是4公分多，上次是3公分多，这样算下来的话是病灶增大了25%——30%，这是9291联合280方案9个月耐药后换用特罗凯联合184三个月后的同院CT复查（2016年5月31日华西医院胸部增强CT复查基本同于2016年4月20日的本院CT），属于缓慢进展，SD

二．2016年4月20日，胸部增强CT报告提示对比2016年1月11日胸部增强CT片病灶范围稍扩大，这是9291联合280方案第9个月的CT复查，SD

三.2016年1月11日，胸部增强CT报告提示对比2015年11月12日胸部平扫CT片病灶范围扩大，这是9291联合280方案第6个月的CT复查，问题就出在本次复查（当时报告示病灶已达7.2*5.5CM了，但是我电话主治医生对比片子说是5.5CM左右，当时主治跟妈妈说是病灶增大没超过25%，可以接着靶向治疗，并且是临近春节期间，所以不建议化疗），结合当时主治对比片子的结论再加上8月2日电脑对比片子的结论，也是属于缓慢进展，SD

综上分析，当时爸爸9291联合280方案有耐药，但应该没有完全耐药；从2016年5月11日开始换用特罗凯联合184方案以来，CEA从131.6下降至69.38，总共下降47%，虽然胸部CT病灶有增大，但是增大范围在25%——30%左右，结合爸爸的体感一直稳定，SD

PS：最近几次的CEA记录
2016年4月20日  CEA：131.6
2016年5月16日  CEA：89.32，对比上次下降32%（本次特联184共计七天，吃5停2；其余时间仍然是9291联合280）
2016年5月29日  CEA：60.81（外院），对比上次下降32%；
2016年8月2日  CEA：69.38，对比本院5月16日的CEA指标下降22%（本次特联184共计62天，吃5停2）天；对比2016年5月29日外院CEA指标上升14%

感谢论坛二师兄整理的肿瘤常用评价资料，收藏备用！
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肿瘤治疗常用的评价观察指标
二师兄发表于 2015-3-12 14:30:50 

肿瘤治疗的评价观察指标傻傻分不清？且看丁香园论坛战友13314613的精彩分享。
1. 实体瘤疗效评价新标准: RECIST （Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）
完全缓解（CR，complete response）所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周。
部分缓解（PR，partial response）靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周。
疾病稳定（SD，stable disease）靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。
疾病进展（PD，progressive disease）靶病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶。
注：如仅一个靶病灶的最长径增大≥20%，而记录到的所有靶病灶的最长径之和增大未达20%，则不应评价为“PD”。
2．常用指标：
总生存期（OS，overall survival）从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。
总缓解期（Duration of overall response）从第一次出现CR或PR，到第一次诊断PD或复发的时间。
疾病稳定期（duration of stable disease）是指从治疗开始到评价为疾病进展时的这段时间。
无病生存期（DFS， Disease-free survival）或者无疾病生存时间，是从随机入组开始到第一次复发或死亡的时间。
无进展生存期（PFS，progression-free survival）从入组开始到肿瘤进展或死亡之间的时间。
至疾病进展时间（TTP，Time to Progression）是指从随机化开始至出现疾病进展或死亡的时间。
治疗失败时间（TTF，time to failure）从随机化开始至治疗中止/终止的时间，包括任何中止/终止原因。
疾病控制率（DCR，disease control rate）：CR+PR+SD。
客观缓解率（ORR，Objective Response Rate）指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，包括CR+PR的病例。
总缓解率 （ORR，overall response rate）经过治疗CR+PR病人总数占对于总的可评价病例数的比例。
缓解率（RR, response rate）达到CR、PR的病人占同期病人总数的百分比。
临床获益率（CBR，clinical benefit rate）：CR+PR+SD。

爸爸明天生日啦！去年提前帮爸爸办了寿酒，爸爸很开心！这一年来爸爸病情还算稳定，虽然年前9291联合280用六个月的时候胸部CT病灶有进展，并且5月份的时候带着爸爸去了三次华西医院，但是那次的求医也顺便是一次旅游，我们会跟爸爸开玩笑说是享了爸爸的福，得了全家旅游的机会！

期待爸爸在接下来的日子里可以依然平平顺顺，长长久久！

很开心爸爸昨天完成了种豆三部曲的最后一步，晒豆子，然后帮妈妈交每年的居民医疗保险，记得5月份回家时跟爸爸一起去了地里，爸爸在地里帮妈妈丢豆子，然后有一次打电话给爸爸时，爸爸又告诉我正在收豆子，这不昨天哈哈，晒豆子，完工了！

爸爸自从把184从吃5停2加量成吃8停2后，在每个用药周期内会出现腹泻，一般是快到5，6天时就会腹泻，每天2至3次的样子，然后停184的2天又会恢复；不过最近可能是中秋节吃了月饼、糍粑和一些不容易消化的饮食原因，中秋节那天爸爸竟然腹泻了10次以上，并且晚上还出现了高烧38度多，好在后来吃了退烧药有好转，然后第二天输液治疗，爸爸又度过了一次腹泻关！

初步计划爸爸国庆节后复查，之所以2月复查一次主要是爸爸的体感还好，期待爸爸复查好结果！

接下来的方案备选：1. 复查稳定，接着特罗凯联合184；
                                2. 复查稳定，试验特罗凯联合克唑替尼；
                                3. 复查进展，培美卡铂方案化疗

老马希望树最新文章，特收藏于此，希望也能给爸爸带来命运大转盘，感谢老马！

命运大转盘：MET TKI的继发突变耐药机制
原创 2016-10-05 老马  希望树
链接：http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... e=0#wechat_redirect

        MET 14外显子跳跃突变、MET原发扩增和EGFR TKI耐药后产生的MET扩增是三类NSCLC的驱动基因。MET TKI可分成二类：I型（克唑替尼、INC280、X-396、Tepotinib和沃利替尼）和II型（卡博替尼、XL880、Merestinib和MGCD265）。
 
I型MET抑制剂呈U形构象，占据ATP的结合位点，肿瘤的MET活性中心的某些位点常发生二次突变，这些突变会导致肿瘤细胞对I型MET抑制剂产生抵抗。而II型MET抑制剂多为多靶点激酶抑制剂，不仅占据ATP结合位点，还能通过Gatekeeper（守门员突变）进入非活性“DFG-out”构象形成的疏水口袋，对产生二次突变的MET仍具有抑制作用。因此为了克服MET TKI耐药，序贯使用不同类型的MET TKI是可行的策略。

 
         哈佛大学丹纳-法伯癌症研究所的GeoffreyR. Oxnard等研究了TATTON（NCT02143466）1期临床试验组（AZD9291联合沃利替尼）中一位NSCLC患者的治疗情况和耐药对策。（附表一）


基因检测方法：颈淋巴结和肺部结节组织采用二代测序（NGS），282基因。AZD9291联合沃利替尼耐药后的外周血cfDNA采用ddPCR测定和确认MET继发突变。（附表二）

前文《MET突变NSCLC患者的耐药个例研究》中介绍了PROFILE1001临床组中一名鳞癌患者，METEXON 14 D1010H突变，经克唑替尼治疗耐药后，发现新增MET EXON19 D1228N突变。
既往和本次的体外细胞实验发现，Y1230和D1228突变通过影响I型MET抑制剂与MET激酶结构域的结合以及稳定性，对MET抑制剂产生获得性耐药。而II型MET抑制剂不受影响。（附表三）


    下游信号传导通路的激活，其中包括RAS-MAPK、PI3K-AKT及 STATs 通路，也是MET TKI可能的耐药机制之一。然而，从MET阳性的NSCLC患者临床试验中发现，像TP53突变、PI3K突变、MDM2扩增和CDK4扩增等并不影响MET TKI的疗效。（附表四）

MET阳性的NSCLC，I型和II型MET TKI可按不同类别轮换使用，不会产生交叉耐药。

爸爸这几天咳嗽时后肋有疼痛感，不知道这种疼痛是骨转引起的还是胸膜或是肺部炎症引起的，爸爸特罗凯联合184接近5个月了，还是很担心这个方案耐药引起病情进展；今天问爸爸时说有好转，放心了一点，好想爸爸可以接着稳定下去！

今天还是比较开心的，老马今天的文章确定如果还是有CMET扩增的话，是可以280，184，克药这三药轮换使用的，这样的话爸爸的路就好走一些了，期待爸爸会复查好结果，接下来特罗凯联合克药就可以做为重点考虑了！爸爸接着加油！

楼主我妈妈吃184 效果一般 指标只能算稳定，肿瘤也是，吃了5个月耐药，但是280一个月体感不错 之前184耐药 气短 咳嗽得症状全部消失，但是 指标CEA上涨百分60，急忙检测脑部 和肺部，280肺部效果惊人的好，之前是2.3X1.6  现在是1.6X0.8，发现CMET抑制剂有捣乱指标的情况，  另外老马的文章,三种药不会交叉耐药，可能就是分1 II型的原因，184在我家效果一般，我家是免疫组化MET 3+