爸爸走了，5岁零1个月，夜空中最闪亮的星，一定是爸爸的眼睛，爸爸天堂安好！！！

爸爸最棒 · 发表于 2016-10-8 17:37:05

zwcxkboy 发表于 2016-10-5 22:38
楼主我妈妈吃184 效果一般指标只能算稳定，肿瘤也是，吃了5个月耐药，但是280一个月体感不错之前184耐药 ...

zwcxkboy，谢谢你的分享！看来CEA跟CT也有完全相反的时候，我爸也有过这种情况的，之前2992联合280方案时，在当时CEA值最高位48.58时，CT却是相反的表现，病灶当时3.4CM也是原发病灶最小的时候；在特罗凯联合184时，CEA连续2次下降从最高值131.61降至69.38，但是原发病灶却有增大的迹象，因为爸爸的体感一直不错，所以我后面就接着用了特罗凯联合184，目前这个方案接近5个月，准备下星期二去医院复查，很忐忑，不知道爸爸具体情况会怎么样?只能是祈祷了！

你家CMET扩增不知道算不算高表达，恭喜你家280效果这么好，从我家的使用280经验来看，280的确是一款不可多得的好药，副作用偏小，祝福你妈妈可以用得长久！你家也还没有用过克唑替尼，以后都可以用做备药的！看了你家的用药经过，V点药表现不太理想的样子，不知道V靶点跟CMET靶点会不会互相影响呢?

爸爸最棒 · 发表于 2016-10-8 18:01:26

本帖最后由爸爸最棒于 2016-10-8 18:33 编辑

收藏以下这篇文章，感谢bluest版主，谢谢青松的整理！

链接：http://www.yuaigongwu.com/forum. ... mp;page=6#pid223373

本帖最后由 tdp3488286 于 2014-10-6 21:24 编辑
    bluest-----值得关注的是文章提到存在MET扩增时，使用单药易瑞沙，和单药MET抑制剂PHA665752的效果都不好，而联合使用易瑞沙和MET抑制剂在小剂量时既有显著效果。联合抑制EGFR和MET才能解决MET扩增导致的EGFR耐药。

    我认为骨转可以提示MET扩增，但并不是没有骨转就没有MET扩增。之所以一直说MET不是因为骨转，而是因为MET是EGFR耐药的可能性之一，毕竟现在大家没有太好的办法解决EGFR耐药问题，我觉得还是值得一试的。

    稳妥起见，可以联合半量XL184，同时易特或2992也适当减量。就像文章里说的那样，联合用药在较低血药浓度时就发挥了功效，增加血药浓度不能增加功效，提示没有必要吃足量。

    我妈已经服用2/3量特罗凯+1/2量XL184两周，目前感觉非常好，副作用也很小。我第一次发现不足量服药也有这么好的效果，如果这条路走的通，可能说明MET和EGFR抑制剂联合有协同作用。

    最近研究XL184的时候似乎找到了答案。XL184的官网上有这样一段信息：

    一些现有的VEGF抑制剂，不仅没有抑制MET，而且刺激了它的活跃性。当VEGF被抑制时，会发生以下事件：
1.        肿瘤周围供氧不足
2.        缺氧癌细胞会上调MET表达
3.        癌细胞变异为更具侵略性的形态
4.        癌细胞抗凋亡

    临床显示，胰腺癌，乳腺癌，恶性胶质瘤等通过抑制VEGF可以减少血供，但是肿瘤随后便生成了新的血供并增加了侵略性。肿瘤的这种变化被认为是“逃避抑制”。当单独抑制VEGF通路时，抗肿瘤的效果会立即体现，在经过一段抑制时间后，通过MET通路实现的“逃避抑制”将会使肿瘤进展。

    对于那些没有MET突变的个体，单独抑制VEGF可能会在一段时期有效，“逃避抑制”机制的形成可能需要很长时间。而胆管癌可能天生就是MET突变（有文章提到胆道系统肿瘤有多于50%的个体有MET突变，肝内胆管癌的MET突变率为80%），天生就存在“逃避抑制”通路，所以VEGF抑制剂有效期很短，具体到我们就只有短短20天，换句话说20天后癌细胞就启动了本来就存在的逃避通路。我们使用VEGF抑制剂从有效无效发展再有效再无效的过程很符合MET“逃避抑制”的机制。

    很不幸，胆管癌有可能天生就具有这种“耐药”机制。对胆管癌靶点研究越多就会发现越多的问题，好在这些问题逐步清晰，也许MET就是突破点。癌症实在太凶险，MET本是一个对人体有益的自愈基因，在人体成长之初和受伤需要修复时才会起作用。但这样一个善良的基因确被癌绑架，用于癌细胞的野蛮生长。

    XL184的上述药理提示了一个很严肃的问题，无论哪种癌症，尤其是以VEGF为主要靶点的癌症，无休止的抑制VEGF可能早晚会出现“逃避抑制”的问题。不知道在VEGF抑制剂之间换药是否可以解决这个问题。由于逃避通路的形成需要时间，也许间隔抑制VEGF，定期给它放个假，会使这个时间无限拉长。另外如果不搞清病理，只根据表象用药，短期有可能获益，但长期有可能血本无归。像我们第二次上阿西又有效，实际背后却增加了癌细胞的“侵略性”，如果这样持续下去，“再有效”的效果必然越来越差，直到无效。

    肺癌的EGFR耐药也有一部分人是由于MET“逃避通路”被打通，MET是EGFR耐药的原因之一，XL184或其他MET抑制剂对这部分人可能也有效。
耐药有很多种原因，MET“逃避通路”只是其中之一。假设耐药是因为MET的话，再有效可能就是由于中间间隔了一段时间。根据我们的经验看，即使再吃有效，有效期也不会长。在已经形成“逃避通路”的情况下，再去持续抑制VEGF会使肿瘤的侵略性越来越强。XL184的官网上有一段视频，演示了这个过程，大家可以去看看：

http://www.exelixis.com/cabozantinib

    在没有形成“逃避通路”的情况下，如果找到一种方法能够间断的抑制VEGF（VEGF抑制剂之间的换药并没有间断），可能会避免新通路的形成，使有效期延长。

    最近也在想LOLY爸的情况，他们的效果一直都没有其他人能够复制，我猜想是否LOLY爸的突变基因非常的少，少到被多吉美的靶点完全覆盖，无一遗漏，这样使肿瘤彻底的被抑制。有文章说突变基因的多少与肿瘤的分化程度相关，分化越高，突变越少。

找到一篇和MET耐药有关的非常有价值的文章，我把主要部分翻译了，见下：

在这个研究中，作者希望能够确定一些导致Met耐药的潜在途径。研究中发现在抑制MET的同时，Kras在逐步扩增，这提高了野生kras的表达和活跃性，并激活了MAPK通路。

“我们在不同的肿瘤细胞上都发现了野生MET和KRAS的扩增，导致了不同抑制剂的耐药。并且，我们意外的发现耐药是可逆的，在停止用药后，引导耐药的机制即消失。”

这是一个很重要的发现，它有助于减少MET耐药的风险。

“我们的研究结果表明对于不同的肿瘤细胞株，MET和KRAS的扩增逐渐使MET抑制剂耐药。”

“由于没有特别针对RAS的抑制剂，我们测试了一些可以降低RAS表达的药，比如U0126,PD325901和Sorafenib (索拉非尼)。我们发现那些由于KRAS扩增导致MET抑制剂耐药的细胞对这些药都非常敏感。”
原文：http://pharmastrategyblog.com/20 ... et-inhibitors.html/

这篇文章的三个主要观点：
1. MET和KRAS的扩增导致MET抑制剂耐药
2. 这种由MET和KRAS扩增介导的耐药是可逆的，停药一段时间后扩增消失
3. 索拉非尼可以抑制RAS的扩增

MET可以解决一部分EGFR和VEGF的耐药问题，现在未来MET的耐药问题似乎也有解决办法了。KRAS会在MET被抑制时慢慢的扩增，到一定程度就会激活MAPK通路，导致MET抑制剂失效。

文章有个意外的惊喜，就是发现MET和KRAS扩增介导的耐药是可逆的。不仅是MET抑制剂耐药可逆，包括肝癌肺癌的EGFR和VEGF抑制剂耐药也是可逆的。前提是耐药是由于MET和KRAS扩增导致的。解决耐药的办法就是停止抑制这些靶点一段时间，那些通过逃避通路传导的信号就会回到以前的老路上来。

父亲岁月长留 · 发表于 2016-10-14 09:22:33

楼主好努力，帖子里干货好多，存下慢慢学习！

爸爸最棒 · 发表于 2016-10-15 23:26:57

本帖最后由爸爸最棒于 2016-10-15 23:41 编辑

2016年10月14日开始换方案，六线TKI治疗 9291联合克唑替尼

爸爸2016年10月12日门诊复查，这次为了防止CT报告不标尺寸及不跟前次CT对比，在开检查单的时候特意交待了开单的医生给备注上了这2项；本次复查依然是抽了3支血，检查的项目有血常规，肝肾功能，肿瘤标志物5项，D-二聚体，当天下午出齐了所有的报告单；

本次CEA值为100.61，较8月2日的69.38上升了45%；CA199值本次为88.86，较8月2日的58.73上升了51%；CY2-11值为7.79，较8月2日的4.7上升了66%，是三项肿标全面上涨最多的一次。本次的胸部CT平扫示肺部病灶较8月2日CT无明显增大，肺部病灶为3.5*3.8CM；骨转部位不太乐观，标出的骨转位置有第6、9、10、11胸椎及右侧第8后肋结节状高密度致密影，结合5月31日的骨扫描所示第10胸椎第6后肋代谢增高灶，T10胸椎是已经确认了的骨转；因为之前的胸部CT报告中第5，6，9，10胸椎都有提示过，本次新增第11胸椎，爸爸的骨转情况到底有无新增这个还得再做相关检查并且找医生比对CT片子才能确认；

这次复查后，下午家里人去找了医生比对CT片子，特意叫家里的医生帮我比对了一下1月9日的CT片子，因为当时的CT报告提示肺部原发病灶7.2*5.5CM，这一直是我心里未解的疑团，病灶直接倍增，太可怕的进展了；不知道这位医生是不太会看片子还是没认真看片子，他就随便地往头顶上举着看了一下就说当时的病灶和现在的3.8CM差不多大，尺寸相差这么远是因为有肺不张，所以看不清楚尺寸，不知道这种解释是否合理，我记得当时问了住院部的主治医生说1月8日的病灶在电脑上看是5CM的样子，看来这个正确读片真是太重要了，结合爸爸目前的病情我感觉当时的CT报告还是错误的，不可能7.2CM又会变成现在的3.8CM，误差可以有，但是这么大的误差，太误导人了！好在当时没有急着上化疗，不然的话真不知道现在爸爸情况会怎么样，毕竟化疗的有效率并不高；

本次复查评估：如果单看CEA值，2个月零10天内上升了45%；胸部CT虽然提示原发病稳定，但是如果确认骨转新增的话那么目前的特罗凯联合184还是有些耐药了，并且爸爸近10多天出现有咳嗽时胸肋痛的新增症状，虽然爸爸自己强调是胸部位置碰到了窗台而引起的这种症状，但我还是很担心是骨转或胸膜转移引起的疼痛，不知道爸爸目前这种情况是不是属于缓慢进展；为了确认爸爸目前的病情进展情况，已经叫爸爸把检查的CT片子寄给我，过几天收到片子后再去省人民医院找医生比对一下。

从昨天（2016年10月14日）开始爸爸换方案，用9291联合克唑替尼方案，9291仍然是96MG/天，克唑替尼是250MG/天/次，餐后半小时服用；昨天跟爸爸说这个方案时已经过了餐后半小时，所以昨天的克药是餐后2小时吃的；不知道这次换方案会不会有点太急了，毕竟还没有确认骨转是新增，并且CT报告肺部病灶也还稳定，主要是肿标全面上涨和爸爸说有胸肋痛让自己很担心是病情进展，我想这样的换药应该还是不会有太大的风险吧，毕竟老马发过CMET药可以轮换的文章，有理论依据，爸爸的靶向方案中CMET这路从280换到了184再到目前的克唑替尼，理论上还是可行的；E靶点这路因为9291的E点也比较强，再加上爸爸也许会有少量的T790，所以换目前的9291联合克药应该还是可靠的，期待这次的换药方案可以稳定有效！