本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 6 l* j0 C5 r n# j1 ]
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达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明
$ w- b5 d5 ^ ]. M: c* {, U1简介
% l. b1 J' v8 T/ M6 z达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。# T6 q; A: u! C4 s/ F m2 w# c$ {
1.1分子结构式
$ D. ^% D2 z; i) w% X* d8 v& X1 Y: z1 f
1.2分子量488.0! r. m1 P4 {7 ^ @' I
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
% u# R' Y7 b% i6 i1.4临床药形态 游离碱
. ~1 Z# J+ D+ P+ V1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)
* j- ` i5 h d7 K8 o/ e+ E2剂量和给药方法3 J& Z8 b6 L* u- @( O' r1 W" q$ H
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。
9 g. q8 O8 F% q) l1 S+ j: G3 药代动力学
$ e v8 e. L; ?, H w0 C  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。/ [( U( R4 w# B9 m6 c1 t i
+ t1 m) l8 q. l, n' @4 l% R' j0 m7 k) m4 U/ _' p- J
9 s' G/ h( _) B1 R4 非小细胞肺癌相关临床试验, L: O% J8 K0 e! H+ j4 r
(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)
. \& B1 [4 h2 u4 }, l) Xhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2* @' ^7 |6 R. K/ L6 S
(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)
9 d# }. ?5 p, p7 p! _; d H+ ]1 ?http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
" r. O7 g1 i0 M+ M, b1 p# Y(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)
7 h% ~/ I3 [3 I% T0 Lhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
, p ^* l9 M7 i6 m7 ]1 Y(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束), p# w4 w6 G, u1 T6 O" k, a
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14( g+ h R5 }" L. R5 G3 K
(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
8 G( x9 O; m5 o* A% K/ _(1期临床,已结束)
; f( r. L2 a7 L0 E# h' _( |http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
- t6 ? q F: p# j% {0 l+ d(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)
. h0 c M# _5 X9 c+ S* H" ahttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
% W( m, n& ]# U8 @0 w(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)) g) P" V5 F: \
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31+ p+ l. m. N' q" V1 a& C
5 副作用和处理- i$ S2 l/ F. E c* M' b6 b5 K
5.1 副作用
; @- u! m5 _1 \8 w1 a   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。4 `$ X i0 @ |" v' M- [
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5.2副作用处理$ i$ j9 E+ v/ z* b1 R* ?
(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
2 V" l% m) e; B' D) W注:易蒙停的使用
$ }7 B8 c) d" d0 _8 Z# Y; t% [易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
$ b7 I. a4 D7 k/ R7 ~若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
1 V( r! [7 b! r& Z# ]: h+ E7 V避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
3 H& z; |5 G) l" F7 p8 W) {注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。" R! c' ]0 T$ a3 v" H# k- L5 ]& S
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。! \! `% V; F5 {; o
(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。
5 L. R! m7 m, L- |* a- \8 r8 t轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。
4 C0 z, W4 G u, \, m5 ~% W(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。' [- T( S4 E3 \+ D C
(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。
5 B% [: Q7 k' f+ N5 Y2 H保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。5 G# l; r) X- E
(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。( k8 v6 ~; ?; M/ x
上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。, |5 o. S4 {9 f8 b8 u; U2 y- y+ ]
(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。3 l. h. k! V @
(7)便秘:火龙果、杜密克等。8 P$ ]! u& x' Q2 |8 j) G
(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。; D8 _! O6 r$ S2 y% s7 N. M0 J
(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。
) h$ O* f( r4 L0 i(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。
, c4 ]5 v" V. `( s3 o(11)鼻衄:安络血、云南白药等。
7 H8 R5 \9 }4 ?; ^! g(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
7 m$ g4 r a+ A(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。 K' @8 z! @- C1 m* O: z# d/ v
(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。0 n: X2 I' U& Q" C
(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。! t a% D$ @. M& Y3 U
6药物相互作用/ r7 M' e" R. t
   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。( \7 y* J, |! {. ~ o' D; S
强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):
# f* m6 U- t/ d2 @9 T2 G阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。& a' u9 s) @7 g4 k8 B1 M7 I
强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):# H& I# \6 F- ~; x0 |
利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。
+ P8 M8 M2 B: E& j- I' {- y7 临床有效率" U- L2 G* D/ z4 y$ A5 D* s8 q0 c
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