本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 ; [8 `- m+ u- W' g% b+ T* Y4 X. v
- ^2 D9 ` q6 u2 |, ~) i9 Z
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明
U# E! {" H: @; ]1 b P, e. W1简介, l+ h/ o# t5 X# u3 n
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。2 z1 O+ } t: [
1.1分子结构式6 ^* n" N9 L) v- s* j6 v
3 m7 Y. W+ t) [8 S
1.2分子量488.0
) w6 ` \( j1 f3 [1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
9 K, U* ~7 d5 x! O4 ]4 e1.4临床药形态 游离碱
6 n) P" _+ S8 z$ \ l1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）1 V) Y) E% f. m$ Q5 ]6 g% S
2剂量和给药方法/ k2 Z; ]2 x {8 W2 d) {2 q3 n9 d
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。
- S* o% D6 J* W3 药代动力学
& r+ Y+ k0 e+ v. E  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。7 l( w) ~# `* U9 l; ]
1 P9 U2 h8 K B7 V! ~5 v. l- [* u0 x! }6 q0 v; I+ a" I3 o
5 i" z% l, h6 b4 非小细胞肺癌相关临床试验+ t- G! J A: X$ L* A5 w7 z
（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）' D/ j2 H3 Z9 [5 V1 d
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2. X% G \+ w' o
（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）" n, f" k: C. n% A6 F# @( c8 r
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
7 r# T: b* y; X5 I9 ?（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）8 j1 j x% Z0 r/ v: C$ o/ L
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
5 l+ C6 N7 I* V8 O（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）; V* Z# B7 B: L% ~! v9 z- E
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14' a9 j! c! f, X- x. t1 k! L+ e, }
（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors0 l0 @) s+ m( u: K
（1期临床，已结束）
1 o9 r& k. d' G+ _% D* ohttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
* R& l. `$ ^' x8 F1 d- C% }（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）9 ?8 y. e' P: g( m6 f: w
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 ! I& P, y- m! a* R4 Z/ l0 d
（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）
: D/ C e3 e `! fhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
O7 o V5 ~* G3 n% F C0 q5 副作用和处理- g3 q' \; b1 t3 E
5.1 副作用9 z- M" `+ Q4 z/ q
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。. I8 w% ^. l$ H' _! a& {- U5 f% q
4 F* o1 w- x1 p" h# @4 n1 M* [( w
+ x4 j* W: @) U9 ~3 f) t, R6 ?1 L
5.2副作用处理7 A5 ?# Z1 u5 w3 ]
（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。2 y @( M1 [7 E, ?* u" ?0 T! e
注：易蒙停的使用
9 a6 @( w* W) `' i8 ~2 r4 Y$ o% S易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。9 `* e3 O2 {1 _9 G/ h( o, O9 l# Q Y
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。5 D1 `$ X) l) F1 p1 t) v' H7 y
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。0 {" K7 w" g D8 R# ^! d0 B5 C
注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。
$ I6 {4 h* F1 e/ Z: M' p) X其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
3 |; z2 I% |& ]1 a: r) ~0 R7 w( e: }3 p（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。6 {" E- B: \( Y4 }8 i
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。
9 r: w; J( A: X（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。4 a% D L. e0 A X/ B7 ?0 x
（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。9 B; d7 f" l1 l8 q E
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。4 \/ F4 o6 I2 B
（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。& R: c8 ~/ L! k1 n/ m3 m6 }, V
上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
+ S2 k8 G) s/ X v; D（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。
* z+ e7 ^! ]5 E: R（7）便秘：火龙果、杜密克等。
8 _) g' a& B) C k（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。
A; W" N }* B& q（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。
! L8 d1 P) O5 k* x: ?（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。9 l; i& s# R' @6 t+ t8 G# a* P
（11）鼻衄：安络血、云南白药等。
' Z; j- ^: T B* x, j, C（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。. P0 h$ S; ]2 h5 o- d; ?" [6 t
（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。
" d& r: N2 [0 V3 H（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。: q. J* C9 k( ?3 C+ [
（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。2 s8 K. K$ E& q1 b* b5 @3 a
6药物相互作用* F( p2 f) j" A. @5 _
   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。% D# X+ d* r# n" S$ Z' r
强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：% B; P: ]) J, Z" l
阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。5 W# |. X# y9 T* T. D5 C* Y
强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：
8 H( J) f, X t. G6 b利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。0 }. S: V( Z1 ~6 d( z# }
7 临床有效率* d3 \* n/ `& w% P1 Z+ h8 Z
         |
显身卡
