本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
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达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明2 b1 l7 _ i# Z( c3 G- n& z0 R" g0 ?
1简介2 P0 i3 T' n0 E% B O- o% A# O3 d' ?$ P, Z3 x
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。
# n1 g7 p1 w3 U' I$ t6 ]1.1分子结构式
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1.2分子量488.0
$ C1 E3 x7 q4 c: K2 A* S1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O& k' M# y# P' F" X* P1 j7 A' K* k8 E8 T* w
1.4临床药形态 游离碱1 D6 P& X- L: g9 K
1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）
4 I: |4 t* h' }( H2剂量和给药方法
: }* U% ?4 W- d" S   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。
+ t; m. y9 [/ j: Z3 r9 Q3 药代动力学. I) i4 M1 S, X! N1 \0 _
  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。! ]& j% v0 d- w3 e) d8 P$ A
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4 非小细胞肺癌相关临床试验
6 ?; m$ \# g6 b' @* ~. N7 J（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）4 N! h! q! h P8 ~- T6 d8 U
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
. q9 |+ x' U+ e. ~3 r' y（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）+ M7 i+ q3 Q; B U+ a: O4 u, y
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3" E [0 S0 D$ f& v& ]5 r% v: O4 B$ y% q2 q
（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）
4 W$ q5 B* L+ y1 Bhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=67 b: _: Q0 ^' `! l' s
（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）# [* ^2 Z( j3 U v1 T' y
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14- b, n. ]1 `" t" E) Z: K- v3 s
（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors' ]: c& i7 h' u- j1 g5 }/ T0 s
（1期临床，已结束）
, E; y& z. E) _& p3 o4 p/ H1 [http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
7 s9 b" @9 y: _" b" F9 p( I（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）
" p, ] m4 T- n' Ghttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 - M" a) S; v. x6 K5 ~1 d
（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）3 X1 x0 S, V' A$ j! u
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
5 a$ E9 l+ }9 N. N, m5 副作用和处理- V0 k* B) S6 `: w/ h9 f4 n
5.1 副作用
. I! r0 @( L( J6 \% [% P   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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, w P V N7 a5 k: }' w5.2副作用处理
1 N9 c& t/ a8 M& m5 o（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
& d& M& j% Q7 I注：易蒙停的使用" n% C7 ?+ u4 P7 t! @$ j
易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。0 e, J9 n, h8 x6 v% U
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
5 _4 ^2 d9 W I, m$ t" H- G避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。0 R: \$ w- u& ?+ R
注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。
* p" a7 p2 F B, l1 V其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。; N4 j1 Z# ?- [" w5 K; m
（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。0 v% T% ]1 i# z; R) D9 N: `9 s1 p
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。( ]- _9 S2 }$ s" C
（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。1 E( k4 _6 a% ?* ^# G8 E
（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。
s J- f, |$ }保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。2 {- w8 @) q! k7 R
（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。6 c. m3 @! h; P7 T V/ ]
上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。5 c+ |9 c% z! @) V3 }" f
（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。
/ y0 A4 g& e+ N" ~/ m（7）便秘：火龙果、杜密克等。
1 W v P0 _, B. a& v+ Q0 O（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。9 ?' L9 W) f" I$ F# ?
（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。! _9 k/ W h# Q2 m# N
（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。* h0 I+ g+ v& ?' ]( c
（11）鼻衄：安络血、云南白药等。2 Y* s. T% C! f
（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
) h. ?8 T+ h3 I1 q | h（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。/ g5 `$ r/ N+ L; n3 L( K
（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。" O" q6 a2 r0 ?. S: z; N# O2 w
（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。! K% b3 I6 d. n U
6药物相互作用
0 E2 T4 ?. }3 J9 |5 }   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。6 e; w& q1 b& x1 y4 _
强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：* U0 Z- Y; `$ F% E# ^1 E
阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。9 |) c4 O$ A- z8 p3 z7 l, \& Y
强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：% y w8 d: e' K* f7 ~9 w
利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。4 j# C/ o" f( c) I5 r6 y6 M
7 临床有效率2 Z4 C) G7 O! v6 a
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