八十岁母亲肺腺癌，抗癌六年

刚刚过客在大群问的维生素K3，查了一下，居然有这个效果
+ N. N0 O3 y  t* Z8. 毛细支气管炎、喘憋性肺炎  用VK3雾化吸入，一日2～3次，治疗毛细支气管炎有一定疗效。VK3用于喘憋性肺炎，对喘息及罗音的消失有效率可达75%以上
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今天检查D2聚体 1.63，正常范围0-0.55，超标了三倍了，眼部有白内障。
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凝血四项，目的是在术前了解患者的止血功能有无缺陷，以事先有所准备，防止术中大出血而措手不及。人体的止血功能十分重要。当人意外受伤流血时，止血功能迅速发挥作用，使血液凝固堵住伤口而止血，避免血液大量丢失。当患者需要手术时，医师必须事先了解患者的止血功能，如止血功能不健全，患者术中可能会大出血以至发生手术意外甚至死亡。

什么是凝血四项
血液高凝状态、凝血、出血、止血，是临床最常遇到的情况。出血性疾病的筛查与诊断、血栓前状态和血栓疾病的检查、各种抗凝药的正确应用和预后估计，都离不开对凝血状态的了解。凝血4项检查可以帮助医生准确了解这些问题。
. A# L4 l8 \& t凝血四项包括
3 `; C6 z( l& V8 Y2 w" |8 Y(1)血浆凝血酶原时间(PT)及由其衍化出的国际标准化比值(INR)；
(2)活化部分凝血活酶时间(APTT)；
(3)凝血酶时间(TT)；
9 U& u! n1 C4 |( u; v' l& y+ T4 E(4)血浆纤维蛋白原(Fbg)。
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/ z4 |2 }& [: F8 E/ e.恶性实体肿瘤，据统计恶性肿瘤患者中血栓发生率约10-30%，其中以腺癌并发血栓的发生率最高，其中包括胰腺癌、支气管与肺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、恶性组织细胞瘤。癌症患者术后血栓（特别是下肢静脉血栓及肺栓塞）发生率可高达50%，其中90%患者D—二聚体水平升高。肿瘤细胞内容物中有一种高糖物质，结构类似组织因子，在代谢过程中可以显著激活凝血系统，导致血栓形成，使D-二聚体水平显著增高，一般情况下，恶性肿瘤时D-二聚体的水平显著高于良性肿瘤，而形成的血栓多为静脉血栓，少数为DIC。对恶性肿瘤患者进行血浆D—二聚体检测，对病人是否伴有DIC和血栓的诊
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施保利通片，
2 n  \) r3 ]7 G: U8 s. ]; p' x病毒或细菌引起的呼吸道感染．单纯性唇疱疹；细菌性皮肤感染；因放射或细胞抑制剂治疗而引起的白细胞减少症；辅助抗生素治疗严重的细菌感染，如：支气管炎、咽峡炎、咽炎，中耳炎、鼻窦炎。

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% D' O  V) K5 ?5 [! S7 H) c& A+ B日本人字牌救心丸

/ r% w/ [6 F. x" ?  V) K8 f& z救心丸的作用是扩张血管，增加冠状动脉血流，缓解心绞痛、心肌梗塞的滴丸型中成药，主要成分为牛黄、蟾酥、人参、鹿茸末、羚羊角末、猪胆、珍珠、冰片。
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基本信息
　　   产品名称 ：日本人字牌救心丸
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5 s# z: M2 Z9 I, o  q" Y7 Y　　   制 造 商 ：日本救心制药株式会社

　　   中国总代理 ：香港泰山企业贸易公司

　　   大陆总经销： 深圳市金活医药有限公司
, q8 Y4 @& S5 h2 h: ]产品概况
　　   本品为纯天然珍贵动植物药物组方，已有百余年应用历史，是治疗冠心病、心绞痛、心功能不全等证属气虚血瘀型之中药汉方强心剂。尤其是品质高端的天然牛黄和濒危的羚羊角确保了人字牌救心丸的确切疗效。

% g  s  j# t6 a( m) F　　1994年由深圳金活引入内地，经我国卫生部指定中国中医研究院西苑医院、中国医学科学院阜外心血管医院、中日友好医院、广东省中医院、中山医科大学孙逸仙医院等五所医院进行的临床试验研究表明：其疗效及安全性均得到权威认证。同时，对高原缺氧、心悸、气喘、晕阙等亦有较好疗效，是人们居家旅行之常备心脏良药。
功能主治
$ E$ d2 E( l' H% ?9 ~　　益气活血、强心止痛。主治：气虚血瘀型冠心病、心绞痛、陈旧型心肌梗塞、心功能不全等引起的心痛、胸闷、心悸、眩晕等症状；另外，对高原缺氧症、剧烈运动和短暂脑供血不足等引起的晕厥也有疗效。
临床应用
　　可使冠脉流量增加，心肌耗气量下降，减轻心脏负荷，同时能加强冠状动脉侧枝环，而对心肌有有一定改善作用，亦能抗体及强心之作用。临床用于治疗冠心病，心绞痛，心肌缺血，患者连服三至四个月而得完全康复者达到96。85%。
产品特点
　　居家旅行常备心脏良药

　　·吸收快、起效快

$ b, X4 C* m8 q" O$ ?　　·代谢迅速
- K' Q, h1 R7 W- z& |' O3 l2 @2 f
. \1 ^0 v# K, }5 ~9 W2 e　　·不增加心肌耗氧量

, T1 k3 p+ v; X　　·不影响心率和血压，安全性好
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1 t+ ~* ~2 V) e' F　　·富含牛黄、蟾酥、人参、鹿茸末、羚羊角末等中成药
包装规格
# @: Y3 S2 g& p- }3 M　　20粒/盒 50粒/盒
相关事项
　　性状：为黑褐色微丸，具有特异香气，味微苦，有麻舌感。
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* f5 @; x( [, s$ y　　用法用量：成人：轻、中度症状者，每次2粒，每日3次；重症者，酌情增量至每次4粒，每日3次，每日用量12粒为限。早、晚饭后及睡前用温开水送服。儿童十五岁以下，应由医生指示。
" C& q: ~9 N4 W( K! I4 o8 D5 X( ]: l
: r% k; K* `# _9 x" u9 X- I2 u8 z# L　　储存方法：用后须旋紧瓶盖，并存放于凉爽干燥、无直射阳光及孩童取不到之处。
禁忌症
　　患消化道溃疡、慢性结肠炎者忌用；请勿与洋地黄类强心药同时服用。
* ~. H7 }% D8 i! J- L8 p真伪鉴别
　　1. 请认明凹凸版纸盒包装和专利防伪设计——外包装盒封口处，人字牌标签 遇热由蓝转红，遇冷变回蓝色；
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) Y0 U3 N8 P& q　　2. 在中国地区销售之正货原装人字牌 绝无木盒、胶盒包装。
相关知识
1 L* n0 {; n( b$ e; P. f  B+ z( G　　冠心病的高危原素很多，其中不少都可以避免或控制，包括高血压、高血脂、吸烟、糖尿病、过度肥胖、缺乏运动和长期受到压力。家族成员曾患有心脏病，也会增加患病风险。
* c5 `1 X' y/ w" }" p
  b2 ?0 W% H4 T+ I　　要预防冠心病，绝对不要吸烟，并应保持均衡饮食，减少进食高胆固醇和高动物脂肪的食物。经常运动和保持适当的体重也有好处。若患有高血压或糖尿病等潜在病症，则应接受适当治疗。
% ?' K4 a% B; b/ |4 w服用方式

- w3 `4 y2 z9 U& ?. A　　大家都知道，速效救心丸是治疗冠心病、心绞痛的急救药，在临床上的应用已经有20多年了，具有预防、治疗和急救三重功效。但是很多患者并不清楚服药的一些细节，以至于没有充分发挥药效。

　　要掌握服药时机

0 ?' S, ^2 S$ D  j  m4 o# Z　　患者在使用前，要逐渐摸索自身心绞痛发作的规律，如出现胸闷、心前区不适、左肩酸沉等不适，要迅速含服速效救心丸。因为每一次心绞痛的发作，都会给心脑功能带来严重损害。在有先兆症状时及时服药，能够取得更佳效果。
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" u* X* L5 w& N, i" a+ J4 a1 W0 J6 v　　要掌握好剂量
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4 t# \( I6 [0 k　　一般预防量为每次4粒，一日2～3次；治疗量为每次6粒，一日3次；急性发作时每次服15粒。究竟应该服用多大剂量，最好在医生指导下，根据体质、病情确定。

" x; }) Y" J; w. E" V　　要掌握好服用方法
% D" Z" k) L( }4 r' m# u
, A' L: Q) z( Q　　采用舌下含服法，药物的有效成分通过舌下黏膜吸收可迅速进入血液循环，避免了口服要经肠胃、肝脏代谢的过程，减少了药物降解损失。为更快地发挥药效，可先将药丸咬碎后再置于舌的下方，口腔干燥时，可含少许白开水，以利于药物的吸收，但不宜用水送服。
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　　要掌握服药姿势
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　　服药宜采取坐姿，这样可使回心血量减少，减轻心脏负担，使心肌供氧相对满足自身需要，从而缓解病情。病人平卧位或站位服药均不可取。因为站着含服时头部位置较高，常因周身血管扩张而致血压降低，引起晕厥。而躺着含服因心脏位置较低，大量血液回流心脏，致使心脏贮血量突然增多，加重心脏负担，心绞痛症状反而不易得到控制。
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5 H5 C0 Z. f! z- I8 `1 K$ C　　速效救心丸虽对冠心病、心绞痛、脑血管器质性疾病的治疗有显著疗效，但急性发作时，如连续含药两次后症状仍不见缓解，应立即送往医院，以免延误治疗或发生不良后果。
0 ]4 j( X- V5 @4 X$ ~3 O' a低血压病人慎服速效救心丸
　　提起速效救心丸，大家都不陌生。由于它在缓解心绞痛方面效果显著，因此成为许多心脏病患者的常备良药。不过很多人其实并不知道速效救心丸到底该怎么用。对此，北京大学第一医院老年内科主任刘梅林教授说，硝酸甘油是防治冠心病、心绞痛的一种起效快、作用维持时间短的特效常用药。

　　刘梅林介绍，速效救心丸具有行气活血、祛瘀止痛之功效，用于气滞血瘀型冠心病心绞痛，是治疗冠心病、心肌梗死、心绞痛及缓解胸闷、憋气以及部分疼痛等症状的中成药，因其疗效显著，服用方便，剂量小起效快，已成为患者心目中救急救病的速效中成药物。

/ g& m  k* [5 [& j　　“当冠心病人出现胸闷、心前区不适、左肩酸沉等先兆症状时，即应迅速含服速效救心丸，切不可等典型的心绞痛发作后再含服。”刘梅林强调，开始剂量宜小，一般4粒，含服后5分钟起效。如果10分钟后不缓解，可酌情再服用4—6粒，如连用2—3次仍不能奏效，应立即去医院救治。

　　刘梅林希望大家在使用速效救心丸应注意：平时要多留意药物是否变软、变黏、变色、破碎，一旦发现变质须立即更新；在心绞痛发作时先嚼碎后再压在舌下含服，起效会更快，因为溶化后的药物通过舌下黏膜吸收，能高浓度地迅速到达心脏，比口服胃肠吸收疗效快得多；含服救心丸时应采取坐姿，站立含服会致血压降低，引起晕厥，而躺着含服会加重心脏负担；药物应随身携带并放置在固定、拿取方便的地方。

　　对于速效救心丸的使用，应根据病情而定，切不可盲目多吃、滥吃。在急痛时偶尔服用一下，可以缓解疼痛。但千万不能因为一次服用没有效果而继续多次服用，否则可能耽误治疗时机。最后，刘梅林提醒说，速效救心丸有一定降压效果，低血压患者用药后，可能出现眩晕等，加重低血压病情。
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心臟病泛指各類與心臟有關的疾病。在各種心臟病當中，冠心病是引致心臟病死亡的主因。這種心臟病的成因是膽固醇層在冠狀動脈內壁積聚，令動脈管腔收窄，以致心肌的血液供應減少，導致運動時出現心絞痛。
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8 k$ s% k  m" H& s- w& {4 X( B心臟病對人類的危害
- P2 a; j0 j) ]. f: w7 \& l' d+ C" Z1 L就全世界而言，半個世界以來，冠心病已成為威脅人類健康最嚴重的疾病之一，是美國和某些工業化國家的主要死因。據世界衛生組織(WTO)1990年公佈的資料，美國總死亡人數中，有24.7%死于冠心病,北愛爾蘭冠心病病死率居世界首位,為536/10萬;日本最低，為41/10萬 。我國根據1993年結束的16省市500萬人口的統計資料，冠心病發病率和病死率低于國際水準。但發病率和死亡率呈上升趨勢。可見冠心病已成為全世界的公害，美國人稱冠心病為“時代的瘟疫”。冠心病在國內平均患病率為10%，並隨年齡增長而增高，因而，冠心病是中老年人最常見的一種心血管病。
& T; n9 ^5 R. m/ {5 u據不完全統計，因心臟病而入院的數目超過二十萬人次，在二零零二年有19969人死亡。心臟病在中國最常見的致命疾病中居第二位。因此病而死亡者占二零零二年總死亡人數約14.5%；當中以冠心病最多，占心臟病死亡人數67.6%。在二零零一年，因心臟病引致的按每十萬標準人口計算的年齡標準化死亡率，男性為62.5，女性為40.9 。而其中年齡介乎25至74歲的成年人，當中又以心絞痛和冠心病占絕大部份。
　

日本人字牌救心丹是由香港泰山企业贸易公司中国总代理、深圳市金活医药有限公司大陆总经销，治疗冠心病、心绞痛、心功能不全等证属气虚血瘀型之中药汉方强心剂。
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8 e' W' c1 k3 _) S6 U" w" F' g; Q本品为纯天然珍貴动植物药物组方，已有近90年应用历史。经我国卫生部指定中国中医研究院西苑医院、中国医学科学院阜外心血管医院、中日友好医院、广东省中医院、中山医科大学孙逸仙医院等五所医院进行的临床试验研究表明：其疗效及安全性均得到权威认证。同时，对高原缺氧、心悸、气喘、晕阙等亦有较好疗效，是人们居家旅行之常备心脏良药。

【主要成份】牛黄、蟾酥、人参、鹿茸末、羚羊角末、猪胆、珍珠、冰
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4 b' q: Q: k$ l* U, l【性 状】本品为黑褐色微丸，具有特异香气，味微苦，有麻舌感。
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0 \/ u% X/ c  n【功能主治】
益气活血、强心止痛。主治：气虚血瘀型冠心病、心绞痛、陈旧型心肌梗塞、心功能不全等引起的心痛、胸闷、心悸、眩晕等症状；另外，对高原缺氧症、剧烈运动和短暂脑供血不足等引起的晕厥也有疗效。

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6 R& d8 I: L6 s+ F+ _) i居家旅行常备心脏良药
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*代谢迅速
% g9 b) @" ?: D! Z6 H$ Y6 M*不增加心肌耗氧量
/ F+ Z% C. y& V- z1 {6 O" ]*不影响心率和血压，安全性好
+ B4 ?! q2 j0 }& x* S. v7 H) P
; n! z3 O- W; G; Z+ y【禁忌症及注意事项】 患消化道溃疡、慢性结肠炎者忌用；请勿与洋地黄类强心药同时服用。

$ e! X! n7 w# m# p+ Z. O+ k
: p( P. j; t/ z8 q- e5 }+ s1 S* O【储 存】 用后须旋紧瓶盖，并存放于凉爽干燥、无直射阳光及孩童取不到之处。
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人字牌变色标签
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【产品真伪鉴别】
$ q$ ?" t& p# B6 `  J3 j1. 请认明凹凸版纸盒包装和专利防伪设计——外包装盒封口处，人字牌标签 遇热由蓝转红，遇冷变回蓝色；

& D6 }2 s* W( S7 l' f' j6 x2. 在中国地区销售之正货原装人字牌 绝无木盒、胶盒包装。
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% o; O/ Q( h! }" _! d【制 造 商】 日本救心制药株式会社
【中国总代理】 香港泰山企业贸易公司

草船借箭 发表于 2014-7-6 13:38
# D! K' C7 K$ \% u" @( q/ y今天检查D2聚体 1.63，正常范围0-0.55，超标了三倍了，眼部有白内障。

版主，我知道凝血常规D2检查不需要空腹。请问cea检查需要空腹吗？肺癌的哪些检查空腹，哪些不需要空腹呢？
7 t8 H$ Q  S) B3 n. N4 F亲身体验看，能避免空腹检查的尽量避免，病人可以少受罪。另外医院验血一般早晨人多，其他时间空闲。

http://wenku.baidu.com/view/5b95594acf84b9d528ea7a8a.html
! X6 `8 t, h. B8 i7 g肺​部​真​菌​感​染​的​诊​断​与​治​疗

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8 o9 ?0 w- A, z& I5 j EGFR突变的非小细胞肺癌耐药机制及其克服新策略.pdf (649.94 KB, 下载次数: 47)

2014-7-7 08:46 上传

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/ @$ g, A1 Y& l晚期非小获得性耐药后治疗

文摘:在个性化医疗时代,表皮生长因子受体(EGFR)抑制酪氨酸激酶抑制剂(TKI)一直是主要的治疗方法非小细胞肺癌(NSCLC)患者的表皮生长因子受体突变。获得性耐药,尤其是蛋氨酸的替代苏氨酸在790位置(T790M)已占超过一半的情况下,以前接受EGFR-TKI的患者出现耐药不可避免。目前,对EGFR-TKI耐药患者没有标准治疗，现已有研究或建议策略治疗这类病人。本文aimsto 重新回顾了TKI再治疗策略策略和不同代的TKI在耐药之前的的功效。
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关键词:表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI); 非小细胞肺癌(NSCLC)

# t6 e* r7 m2 s1•介绍
: d" @5 l! d$ T' V" r0 u, z肺癌是全球癌症死亡的主要原因。患者大多数诊断为非小细胞肺癌(NSCLC),通常有一个不良的预后[1、2]Iressa-Pan-Asia研究,该研究首次证明患者特点,女, 不吸烟,腺癌,比传统铂吉双重化疗在反应率(RR),无进展生存(PFS)和生活质量有更好的反应[3 - 5],表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的发现在非小细胞肺癌的治疗策略,尤其是腺癌一个巨大的差异。EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变点,是EGFR-tyrosine预测治疗的优势激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗[6、7]。存在EGRF突变的肿瘤因为种族的不同而不同[8]。来自西方社会约10%至15%的患者EGRF受体突变[9],约50%是亚洲人(10、11)。EGRF突变患者良好的EGFR-TKI治疗疗效有一巨大的影响非小细胞肺癌治疗的范式。因为两个亚洲研究表明超过70%的RR EGRF突变子群(5、12),一些随机前瞻性试验确认EGRF突变患者的一线EGFR-TKI,与标准铂化辽相比较有显著提高RR和PFS(13 - 15)。获得性耐药EGFR-TKI,蛋氨酸的替代苏氨酸在790位置 (T790M)点突变[16]。目前还没有标准的治疗患者EGFR-TKI。在本文中,我们回顾NSCLC患者激活EGRF突变EGFR-TKI的再治疗。
; S' f1 e3 [0 Z3 K; z* `2。获得EGFR-TKIs耐药
EGRF突变的患者易瑞沙或特罗凯治疗最终有了耐药性PFS大约8个月, [5、12、15、19、20)。杰克曼和同事[21]为了提供一个更统一的方法在进一步的研究调查建议了使用EGFR-TKI获得性耐药之前基本定义。各种机制后来证实,关键是要弄清楚,研究一个策略来克服耐药。EGFR外显子点突变20 T790M 是第一,也是最频繁的报道的机制(17，22 - 24)。这是最初提出基于表皮生长因子受体的晶体结构酪氨酸激酶域。庞大的的蛋氨酸残留T790M ATP-binding酪氨酸激酶域口袋的变化,导致吉的或埃罗替尼被阻塞[22]。然而,它是证明最近T790M增加ATP亲和的表皮生长因子受体酪氨酸激酶域;因此,它降低了吉和埃罗替尼的绑定,因为它们是竞争ATP药物[25]。其他获得耐药机制,小部分患者发现如小细胞转换、MET扩增,上皮间叶细胞转变和PIK3CA基因突变(17日24日26日27日)。一项小型研究中韩国表现出相似的结果西方人口[24]。T790M存在确定了获得性耐药患者有一个良好的预后和无痛性进展的临床亚组。不过,三分之一的获得性耐药的机制还没有弄清楚。
3 C, ^2 j  _* q/ H3 @$ K& P) q7 U临床实践中,我们通常定义的患者产生耐药性EGFR-TKI治疗三组:那些局部进展、系统性和多重进程和孤立的中枢神经的进展[31]。对于那些局部进展或孤立的中枢神经进展,建议患者治疗局部进展同时并延续EGFR-TKI治疗。缓慢进展的患者病变(s)和病灶小于预处理和进展,记录反应评估标准在实体瘤 (RECIST),没有系统性症状的恶化和/或迹象,延续的现在EGFR-TKI也建议(20,35)。因此,目前对EGFR-TKI再处理主要关注那些需要新的系统性治疗的病人,不包括那些缓慢肿瘤进展,局部转移瘤或孤立的中枢神经系统转移。
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3•继续或与第一代EGFR-TKIs 再处理
/ z% e6 \# ~7 M" `8 |6 J几个一代EGFR-TKI已经研究了EGRF突变患者疾病进展后治疗策略。二线化疗是一个合理的选择,尽管对这个患者子群缺乏前瞻性证据。TORCH实验的亚组分析 (35、36)演示了EGFR突变埃罗替尼治疗后接受化疗，RR 15%,患者的平均四个月PFS。EGFR-TKI的中止可能导致快速肿瘤再生(37、38)和许多病人无症状或缓慢进展的病变。因此,一些肿瘤学家选择了继续TKI和延迟进一步补救化疗[28]。一些回顾性研究支持那些最初对吉非替尼有反应的患者延续吉的治疗ASPIRATION,(NCT01310026)是一个大型的前瞻性,多中心,单组实验，旨在评估在进展之余携带EGRF埃罗替尼一线治疗的疗效[41]。试验正在进行,可以给我们关于进展之余患者延续EGFR-TKI的更多的信息
另外，化疗和TKI延续治疗也被认可.一个回顾性研究[42]16 NSCLC患者吉非替尼部分或完全响应，他们疾病进展后接受吉加紫杉醇。这项研究客观的RR 13%,平均PFS的4.3个月和8.1个月的总生存期(OS)。另一个回顾性研究[43]报道了相似的结果。七十八年晚期非小细胞肺癌患者携带基因突变和获得性耐药接受化疗加埃罗替尼或单独化疗。57可评价的患者的客观RR为41%化疗加埃罗替尼及18%对于那些仅接受化疗(HR = 0.31, 95%CI0.09 = 0.09;p = 0.08)。中位数PFS的病人接受化疗加埃罗替尼是4.4个月,对于那些仅接受化疗,4.2个月(p = 0.34)。值得注意的是,94%的患者在化疗加埃罗替尼组埃罗替尼作为初始TKI。在OS这两组之间没有差别。此外,小的前瞻性研究执行评估患者携带突变接受吉或埃罗替尼治疗。调查显示，疾病进展除了培美曲塞接受吉或埃罗替尼治疗，25.9%的总体RR和疾病控制率77.8%。[44]。有一个正在进行的临床试验(IMPRESS,NCT01544179)对比在一线吉非小细胞肺癌病人的进展后延续吉与添加顺铂联合培美曲塞与顺铂联合培美曲塞。
另一个策略t进展后二线补救化疗后EGFR-TKI再使用。一个临床前模型揭示了重获TKI在非小细胞肺癌细胞的敏感性 [45]。几个小的回顾性研究发现,病人停止治疗后仍然可以EGFR-TKI敏感[46、47]。另一个回顾性研究小组(14例)，经多次治疗患者从终止TKI到下个阶段接受TKI再治疗平均间隔时间为9.5个月。(3–36 months) [48]. RR是36%(n = 5)和疾病控制率为85.7%(n = 12)。在开始的再使用之前, T790M中检测出36%的病人(5╱14)。5例的2例部分的反应; 一个有稳定的疾病,和其他两个有进展的疾病[48]。在美国2012年临床肿瘤学会的会议上,一个小系列的表皮生长因子受体突变患者在停药后再使用TKI取得了有益的效果(平均时间:11个月没有TKI)。在这组经多次治疗病人4.4个月的PFS[49]。
此外,I / II期临床试验,  联合西妥昔单抗，EGFR单克隆抗体和埃罗替尼是基于联合EGFR通路封锁克服获得性耐药进行假设的基础上[50]。然而, 突变的腺癌患者对埃罗替尼获得性耐药未能表现出客观的反应。
患者EGFR突变或之前对EGFR-TKI有回应要么继续TKI结合化疗或EGFR-TKI无药间隔后再使用TKI可作为进一步的治疗策略。
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4•转换为第二代EGFR-TKIs
6 f, j" r1 t5 `8 h; S3 [/ t' P治疗期间第一代EGFR-TKIs耐药不可避免。第二代EGFR-TKIs具有理论优势。相比可逆EGFR-TKIs,不可逆转的第二代TKIs酪氨酸激酶,有更高的亲和力，它可能导致更长时间的封锁信号[51]。此外,第二代EGFR-TKIs是 pan-HER抑制剂,可能阻止表皮生长因子受体信号通路更完全。他们也有在体外对T790M突变活动。第二代EGFR-TKIs, neratinib,dacomitinib和afatinib已经得到了更多的关注最近(表1)。Neratinib(hki - 272)是一种口服,不可逆转的EGFR 和HER2抑制剂[52]。在临床前研究中,neratinib抑制的增长NCI-H1975支气管肺泡癌细胞携带替换的亮氨酸的精氨酸在858位置(L858R)和T790M细胞系携带HER2基因突变[51]。一个1期晚期实体肿瘤的研究显示的最大neratinib耐受剂量(MTD)320毫克每天一次[53]。一个开放标签，单盲，2期研究显示EGFR突变的患者曾接受吉或埃罗替尼治疗只有3%的RR超过12周。在这个子集的患者PFS中值为15.3周[54]。值得注意的是,四分之三患者 (75%)在719的位置突变甘氨酸氨基酸的替换物 (G719X)在 EGFR 获得部分反应。这四个患者中位PFS为52.7周。由于腹泻（在3/4级46％）和其他不良事件（在3/4级58％）令人难以接受，在这项研究中的剂量是每天下降到240毫克，这可能达不到治疗水平[54]。由于令人失望的结果，来那替尼neratinib目前没有被研发用于非小细胞肺癌。
Dacomitinib(pf - 00299804)是HER家族一个不可逆的结合的三个酪氨酸激酶活性pan-HER抑制剂。在临床前模型，dacomitinib是高度有效地抑制HER域和抗癌活性的吉非替尼耐药细胞系和异种移植与HER2和T790M突变非小细胞肺癌模型[55,56]。一个I期晚期恶性实体瘤实验，透露了dacomitinib剂量的最大耐受剂量MTD要45毫克，每天一次[57]。在II期试验[58],非小细胞肺癌患者之前有一个或两个化疗也被包括在内。与埃罗替尼相比Dacomitinib作为第二或三线治疗。这项研究中位数PFS，与dacomitinib是2.86个月,埃罗替尼1.91个月((HR)=0.66;95%CI,0.47至0.91;双边p = 0.012)。更多的亚组分析  支持dacomitinib EGFR突变组(((HR)= 0.46;CI 95%,0.18至1.18)。在另一个二期研究[59]与66例之前处理一个或两个化疗方案和埃罗替尼,dacomitinib证明腺癌患者5%客观RR 。总体PFS中位数为12周,EGFR突变患者18周。胃肠道和皮肤病学的不良事件,主要是1到2级, dacomitinib组比埃罗替尼更常见的(58,59)。基于上述数据,随机,双盲,第三阶段研究(1009;NCT01360554)比较dacomitinib与埃罗替尼,晚期非小细胞肺癌患者之前至少有一个治疗。然而,相比埃罗替尼它未能实现目标,展示显著改善PFS。BR•26实验,双盲,安慰剂对照,随机研究比较dacomitinib和安慰剂在晚期非小细胞肺癌患者标准治疗化疗和EGFR-TKI后,还未能实现其目标延长OS。另一个临床试验(ARCHER1050;NCT01774721)比较dacomitinib与吉非替尼在晚期非小细胞肺癌EGFR突变在也正在进行。

                           
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  E' d* g/ i( T! A# u% k* Z  Afatinib(BIBW 2992)是一个具有高度选择性的,不可逆转的表皮生长因子受体抑制剂和pan-HER抑制剂[60]。在体外和体内的临床前模型,afatinib证明增加常见的EGFR突变以及T790M突变亲和力[60]。经过几期研究(61、62),MTD在每日50毫克口服确立,LUX-Lung系列试验显示出不错的效果。首先,单臂，二期试验(LUX-Lung 4),包括日本肺腺癌患者进展≥12周，之前接受过吉和/或埃罗替尼,在第三或第四线显示适度的影响[63]。大部分患者(72.6%) ，EGFR突变阳性,95.2%的所有患者EGFR-TKI至少24周。中止前EGFR-TKI和afatinib开始，之间的平均时间间隔三周(从2到13周);83.9%的患者（62例中52)的间隔不到四个星期。afatinib开始前52名患者有一个化疗和10位病人有两个。客观的RR为8.2%(61中5个可评价的患者,95% CI,2.7%到18.1%),和疾病控制率为65.6%( 61中40可评价的患者中,95% CI,52.3%到77.3%)。主要的不良事件是腹泻(100%)和皮疹/粉刺(91.9%)所有等级。第二,IIb阶段/ III随机试验(LUX-lung 1) 585非小细胞肺癌患者疾病进展前一个或两个化疗方案和吉/埃罗替尼[64]评估afatinib加上最好支持性治疗(BSC)与安慰剂加最好支持性治疗，afatinib组客观的反应是7%(585例中29）。PFS中值afatinib组为3.3个月(95% CI,2.79 - -4.40),另一个组1.1个月组(95% CI,0.95 - -1.68)的HR 0.38 (95% CI,0.31 - -0.48;p < 0.0001)。亚组分析更支持afatinib用于EGFR 突变阳性患者,HR为0.51(95% CI,0.31 - -0.85)。然而,这项研究并没有满足其主要终点,afatinib和安慰剂OS中值分别为10.8个月对12.0个月(HR = 1.08;95%CI:0.86 - -1.35)。腹泻(87%)和皮疹/粉刺(78%)是最常报告的不良事件。像吉非替尼，Afatinib进一步评估与化疗相结合,多中心,III期随机研究(LUX-lung 5)。LUX-lung 5(NCT01085136)会比较afatinib加紫杉醇化疗与调查员的选择仅在非小细胞肺癌患者之前有吉非替尼或埃罗替尼治疗失败患者，随后afatinib单药治疗后化疗比对。初步结果将2014年ASCO年会上报道。一线Afatinib也与标准化疗比对(65、66)。第三, afatinib和西妥昔单抗的结合有最新进展。异种移植物模型的小鼠, 与吉加西妥昔单抗相比，西妥昔单抗和afatinib会导致埃罗替尼肿瘤耐药基因T790M显著减少[67]。二期的一项研究支持上面的临床前数据，然后进行使用西妥昔单抗和afatinib在非小细胞肺癌患者第一代EGFR-TKIs获得性耐药临床(68、69)。有确认部分反应的报道，22位患者中8位(36%,95%置信区间:0.17—-0.59),包括4/13的患者(29%)T790M突变阳性。中位数PFS是4.7个月。
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5&#8226;第三代EGFR-TKIs
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, S0 U. l  ~9 t    第二代EGFR-TKIs,比如dacomitinib afatinib,在临床前模型取得了可喜的效果,由于其毒性，在之前有EGFR-TKIs而获得性耐药患者,限制了其的使用。一种针对T790M新的TKIs正在研发之中。其中,co - 1686和AZD9291第三代EGFR-TKIs目前在早期临床发展现状,有一些临床数据(表2)。

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: C* E8 ^( j' X7 f$ g* TCO- 1686、2， 4-disubstituted嘧啶化合物,是一种新型、口服非小细胞肺癌EGFR抑制剂。它既不可逆转和选择性，它可以抑制体内和体外EGRF突变,特别是在T790M突变[70]。在临床前模型,证明了在人类抗肿瘤活性EGFRL858R和EGFRL858R / T79°M-expressing转基因小鼠。活动在EGFR野生型的无受体信号[70]。在2014年ELCC  会议[72],报道co - 1686 I / II期研究EGRF突变患者疾病进展之前EGFR-TKI。总共62名患者入组，剂量范围从150 mg到900 mg 每天 自由基础配方和500 mg 到 1000 mg 每天 氢溴酸盐(HBr)盐配方。约百分之七十五的人都是TKI TKI耐药直接进展。CO- 1686是耐受性良好,只有一个病人由于副反应中断。20%以上的患者发现治疗相关的不良事件。三级高血糖(19%)被报道,但通常无症状。QTc延长三级5%的病例观察到,大部分剂量减少后解决。其他副作用,如恶心、腹泻、食欲下降和疲劳,> 10%的患者被发现,但主要是在1级。剂量相关性野生型腹泻和皮疹还没有见过。基于有希望的结果,一些临床试验计划今年评估不同临床设置CO- 1686的功效。
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9 @/ F4 z; n* \# [6 ~- D8 L' sAZD9291是一个强大的、不可逆转的和有效的抑制剂,在体外敏化EGFR突变和耐药突变细胞系,EGFR野生型除外[71]。药物展示抗肿瘤活动在低剂量水平EGFR-mutant 异种移植[71]。1期开放标签、多中心试验已经进行，针对疾病进展之前EGFR-TKI疗法的晚期非小细胞肺癌患者。在实验中AZD9291耐受性良好，没有剂量限制性毒性，剂量20,80或160毫克/天。初步数据显示[73],35中15名患者已确认和不确认部分反应(43%),其中包括18名患者中9名阳性T790M。其中一个,T790M阴性,也有部分反应。co - 1686和AZD9291成功的结果治疗可能对晚期的EGRF突变的肺癌治疗产生巨大大的影响他们都表现活跃在敏化EGRF突变,以及耐药基因突变。第三代EGFR-TKIs进一步临床试验将揭示抗肿瘤活动。

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9 |, a. t* M- o9 D2 D, ~老马(925951365) 02:45:56
5 ~! o6 t2 {' Z没有骨转，试啥cmet药？！？  没有理由
4 ?, s. w, u  G' g( t) m! \7 O老马(925951365) 02:53:37
9 t- r7 m$ o  Z3 a. d) m. L5 S8 |cmet阳性的病人多数是有骨转的
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【专家视点】陈海泉教授——FGFR融合基因的研究成果
  H1 f* t8 I: A% C陈海泉教授：我是上海复旦大学附属肿瘤医院的陈海泉，我今天给大家讲一讲FGFR融合基因的一些研究，大家都知道，FGFR融合基因是定位在细胞膜上的受体酪氨酸激酶，它可以通过激活这个PI3K-AKT-mTOR信号通路促进细胞的增值，目前已在研究的呢，有很多FGFR-TKI的药物，这个通过前期的大规模的测序，反复出现异常的FGFR融合基因。那么在2012年和13年，首先在人的胶质瘤细胞中发现和鉴定，有关的报道在science和JCI上进行了公开的报道，  而且他发现呢，FGFR融合基因3 与胶质瘤已知的基因突变是不共存的，那么在细胞实验上，就发现，用了这个FGFR-TKI的药物可以抑制细胞的增值，从而达到治疗肿瘤的目的，就是说，这个肿瘤细胞，它有FGFR融合基因，它的TKI药物，可以抑制这个细胞的增值，所以呢，目前发现FGFR融合基因的类型呢，大概有14种类型，在非小细胞肺癌里面，到底有多少，我们说，我们不清楚，所以我们的研究呢，主要是做了中国人群里面FGFR非小细胞肺癌的研究。
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第一个呢，想说明几个问题，FGFR融合基因在非小细胞肺癌中它发生的频率是多少。第二，这些人群，他的分子病理学的特征是什么？为我们今后做临床试验里面，哪一部分人，从FGFR-TKI治疗中，是潜在的获益的人群，所以我们总共对我们1238例非小细胞肺癌经过RT-PCR直接测序，检测14种已知的融合基因的形式，我们总共发现了14种已知的FGFR  1-3的融合基因，在非小细胞肺癌里面总共发现了有17个非小细胞肺癌FGFR融合基因阳性的，那么在整个这个人群里面，占1.3%，其中鳞癌里面，我们发现了11个，占我们312个鳞癌人群的3.5%，1016例腺癌里面，我们只发现了6个，这里面占腺癌里面0.6%，那么我们发现这个FGFR  1-3的融合基因，与其它的已知的突变基因是不共存的。如果这个病人已经有EGFR、KRAS、HER2、ALK在这些样本里面没有发现FGFR 1或者3的融合基因。

这里面我们就发现这些病人具有独立的临床和病理特征，主要是这部分病人具有FGFR融合基因的主要是存在于男性病人，这10几个病人里面只有一个发现在女性病人，16个发生在男性里面，从统计学处理上它也是有明显的统计学差异。第二个，大部分FGFR 融合基因出现在重度吸烟的患者，17个里面有16是吸烟的，只有一个人是不吸烟的，在统计学上也有差异。另外在腺癌和鳞癌上，绝大部分存在于鳞癌，17个里面，11个存在于鳞癌，只有6个存在腺癌，非常有趣的是，这6个腺癌都是吸烟的病人，另外因为我们这批病人的样本都来自我们手术的病人，可切除的非小细胞肺癌人群里面，所以呢，我们发现呢，这部分具有FGFR融合基因的病人在开刀的时候呢，都是一个大块头，有15个肿块大小大于3公分，只有两个是小于3公分的，所以说它的临床病理学特征，1个是男性，吸烟，鳞癌，和大肿块。所以呢，肿瘤大小我们通过单因素分析，是FGFR融合基因的一个独立的预测因子，多见于肿瘤大于3公分的患者。
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所以，我们总结下，FGFR融合基因是非小细胞肺癌中一类新的分子亚型，占非小细胞肺癌肺癌病人的1.3%。肺鳞癌的3.5%，那么在我们国家，非小细胞肺癌人群里面，融合基因主要为FGFR1 和 FGFR3，且主要存在于男性，吸烟和肿瘤较大的患者中，具有FGFR融合基因异常的患者可能受益于TKI的靶向治疗，这可能为今后的临床试验，开展比较大规模的临床试验打下一定的基础，那么这个呢，有待进一步的临床试验验证这些结论，谢谢大家。
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