《谈癌症的治疗问题与新思路》转自天涯论坛探锁的心

@张三100 532楼 2013-05-18 12:26:38
　　单次0.85的剂量，2次静脉滴注，这样使用吉西他滨是抗炎，还是杀肿瘤呢？
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　　@探锁的心 533楼 2013-05-18 12:50:49
　　2次静脉滴注？是1，8天，还是连续两天？
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　　@张三100 535楼 2013-05-18 20:52:49
　　第一天、第八天各静脉滴注了一次，每次0.85剂量。
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　　@探锁的心 537楼 2013-05-19 09:05:01
　　这个用法既不是杀死肿瘤的剂量（应该是这个剂量的一倍才对），也不是最好的抗炎用法。很好奇开出这个用法额医生的思路？
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　　因为病人年龄太大，70多岁了，医生担心病人承受不住化疗的痛苦，就把剂量降低到0.85,第一、八天各静脉滴注一次之后，病人的状况就恶化迅速了，2月底第二次静脉滴注吉西他滨的，现在每天只能在病床上打营养针，频繁呕吐，吃不下东西了。

@2013joe 543楼 2013-05-21 12:55:41
　　为什么白细胞上升表明肿瘤死亡和没有促进炎症的因素存在？楼主是怎么加入危险信号的？
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　　化疗之后看到白细胞急性上升基本上可以肯定是杀死了不少肿瘤细胞造成了应急炎症。至于这个应急炎症之后是否能启动过继免疫应答就很难直接跟踪检测了（除非吧肿瘤切下来看切片）。相比在同一个病人身上一个月后再次做同样的化疗看不到急性炎症的出现就推断为没有杀死多少肿瘤（所以没有应急炎症）。
　　危险信号我们用的是某个免疫因子（因为不是上市药品，恕不点破）。

@明天841121 554楼 2013-05-21 22:53:01
　　楼主，您好，请问白介素与胸腺肽是不是一类产品，都属于调节人体免疫的呢？？

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　　不是一类产品。胸腺肽没见到有具体拿得出来的研究，属于“保健品”范畴。

@arc81 544楼 2013-05-21 14:13:25
　　看到第三页......奇怪了，淋巴T细胞也会被化疗药物杀死这一点被无视啦？
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　　@探锁的心 546楼 2013-05-21 15:26:49
　　过度的化疗肯定抑制免疫，初次的化疗通过释放肿瘤抗原激活预存的免疫。后面我讲过我们自己的试验，一般的化疗疗程还真的无法完全制止已经启动的抗肿瘤免疫应答。
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　　@arc81 549楼 2013-05-21 15:38:15
　　嗯，因为我有四位亲戚都有癌症，还是比较关注这个问题，想想癌症发病率真的蛮高了。一位肝癌晚期已经走了；两位手术+化疗已经痊愈（治愈至今一个12年，一个7年），还有一位正在治疗中，但是不确定。可见手术+化疗因该是有相当作用的。你的理论我觉得非常有道理的，但是我奇怪难道国外的研究机构也都忽视免疫系统的异常吗？抑制免疫系统的药物是有的啊。而且有一点说不通就是有相当数量的艾滋病患者死于癌症，他们的免......
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　　“同样恶性肿瘤”？我的整个帖子就是再说不是同样的。每个病人由于本身肿瘤抗原不同，共存免疫水平不同，必然造成对几乎所有治疗的应答不同。怎么会有同样的恶性肿瘤一说呢？在说明白一点吧，胰腺癌和胰腺癌可以在Ct 上看着相似，但预后和对治疗的应答完全不同。原因就是这个帖子的核心思路：看不见的那只手(免疫)在起决定性影响

借着最近（4月25日）纽约时报网站上的一篇专门讨论乳腺癌早期发现，早期治疗的文章来看看如何从免疫的角度来解释这个困境。文章的作者是一位16年前通过每年一次的乳腺X光检查发现了早期乳腺癌，做了手术和放疗，目前仍然安好的癌症“幸存者”。前些年，她一直都是乳腺癌（以及其他任何癌症）早期发现/诊断的积极倡导者。直到最近几年当她看到了一个又一个临床研究表明乳腺癌的早期发现并不能降低死亡率，还带来了很多的不必要的恐惧与痛苦（放化疗副作用）之后，她开始转变了看法。她目前不认为简单的早期诊断就可以阻断那些致命的恶性肿瘤。作为一个全球最知名的报刊，纽约时报敢于发表这样的文章也是有点令人吃惊：毕竟在美国，所谓的“粉色丝带”运动（代表妇女争取乳腺癌诊断和治疗的权力运动）是如此之“powerful”（中文怎么翻译？声势浩大？权势浩大？），连国家卫生院都不敢逆着他们的要求取消乳腺癌早期诊断的建议（曾经试过，被闹了一回，吓得不敢再试）。但文章列举的事实是不容争辩的：早期诊断并没有达到想象的（预期的？）目标：降低乳腺癌的死亡率。但是为什么回事这样呢？没有解释。从我的思路来看，这个事是有解释的。我一直强调：不是肿瘤长到晚期才会扩散。扩散是一个不以人们意志为转移的事实，不管是否能够作为病灶反应出来。扩散灶的出现与否要看两个关键的因素：供血和清除。清除当然主要是指免疫清除（除非我们在讨论化疗）。如果我们承认免疫清除的重要性，那么抗原的重要性就不能忽视。如果承认抗原的重要性，就必须承认原发灶存在的意义以及切除了原发灶后对特异性免疫的“打击”。早期诊断的后果之一就是有可能导致了早期切除原发灶，造成了本来可以消灭原发灶与扩散灶的特异性免疫应答由于突然中断了抗原供应而导致的夭折。这样的结果就是一旦扩散灶形成供血将没有任何制衡。或者说，过早手术的结果可能在救了一部分人的同时“误”了一部分人。这个解释并不是只适合乳腺癌。以我的亲属的胰腺癌来说，如果早期没有症状的时候在体检发现，占位不是很严重，可以手术，那么会是什么结果呢？难道在那种情况下我能劝阻任何人不做手术？做了手术切除了原发灶会不会影响免疫对扩散灶的监管？当然我们不知道肯定的答案，但是太多的临床案例令我们不得不怀疑早期诊断一定导致提高治愈的假设。其实事实都在，关键还是怎么解释。

@2013joe 613楼 2013-05-29 11:03:19
　　有几个问题请教楼主：
　　1、化疗靠杀死癌细胞激发特异性免疫，为什么癌细胞死了之后才能成为抗原，而活着的时候不行？
　　2、既然都是靠杀死的癌细胞来激发免疫，那只要能毒死癌细胞的就可以，为什么存在只针对某些癌症有效的化疗药？
　　3、按照楼主的理论，术后长期服用化疗药物应该对预防癌症复发有好处，但是服用的剂量和周期应该怎么控制，楼主有没有一些insight？
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　　回答问题：
　　1）肿瘤细胞只有死了才能释放抗原是因为抗原一般是细胞内任何一个蛋白质其中的一小段。在蛋白质完整的情况下，这个其中的一小段不能做抗原被识别，只有当蛋白质被降解的时候财最有可能把其中的一小段作为抗原嵌入每个人特异的HLA分子中送到相比表面去接受T细胞识别。
　　2）当然是只要是能杀死肿瘤细胞的手段都有可能释放抗原。比如说烧死（射频），毒死（化疗），冻死（冷冻），固定（酒精），射线（放疗），饿死（血管封闭）等等手段都证明在一部分病人身上有效。所谓有效，除了免疫接入外，直接的杀伤都不会长久，甚至往往极大地刺激肿瘤细胞反弹疯狂增长。至于为什么存在只针对某些肿瘤的阿化疗药一说是不对的。没有证据表明肺癌常用的化疗药就不会在结肠癌有效。只不过是有效率低一些罢了。对于某个病人的癌细胞来说，也许最不着边的某个杀死肿瘤的方式就是最有可能释放抗原的机会。只是我们几乎无法预测罢了。总结来说：没有只能针对某一个癌症的化疗药。
　　3）我说过术后化疗的道理，但同时也明确指出目前的用法不可能长期使用。没有人能扛过8个疗程不间断的化疗。间歇化疗的想法建立在消灭刚刚形成血供的扩散灶这一假设上。但实际应用起来需要大量的临床摸索才能找到规律（或者无规律）。我的想法是最好能把化疗在2年内合理分配，前紧后松。但具体实行起来能不能做到要要看具体是什么药，有没有积累剂量限制等逐项因素，不能一概而论。

@一下一下地 615楼 2013-05-29 15:36:26
　　外行，看了楼主的文章，有个小问题请教下：
　　后天特意免疫如何调节先天应急免疫呢？根据免疫两步走的方法，不论是何种类型的炎症，一旦后天特意免疫启动，就会调节先天应急免疫，那么，这种调节的手段是否相似呢？如果也是通过某种“因子”，那我们可否给病人提供这种“因子”来控制病人的炎症发展呢？或者我们模仿后天特意免疫调节先天应急免疫的机制来处理没有成功激发起后天特意免疫的病人，这样，虽然不能激......
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　　我认为这个思路是正确的。关键是我们目前还不清楚后天免疫是如何下调先天免疫炎症的。一个可能的因子（或者因子之一）是伽玛干扰素（起码动物实验模型中是这样显示的），耽误直到光给伽玛干扰素肯定不行，还有其他因子或者是需要细胞间的直接接触调控也是可能的。
　　还有一个可能的调控办法就是转移炎症中心。曾经跟踪过几个尝试艾灸的胰腺癌的病人。办法就是利用艾灸在肚皮上熏，直到起泡。程度虽然不同，但我确实看到有几个病人血象和症状的短期改善。我想其中的道理恐怕就是在皮下制造一个炎症中心（烫伤？）来减轻/转移胰腺癌病灶（肝转移）造成的系统炎症。我不是在劝病人使用这个办法（因为胰腺癌造成的恶液质太强，不是这么简单的手段能控制的），而是在通过这个例子分析控制炎症的途径。

大家一直在等着看我是不是有什么“神招”，可以一揽子解决癌症的问题。怎么可能呢？我说过癌症不是一个病，每个病人都可能不同。怎么会有什么一揽子解决方案？如果到了今天还有谁幻想着找到一个药来杀死所有的癌细胞，我只好说他根本不知道临床上是个什么情况。恰恰就是这种严重的临床与研究的脱节造成了这几十年来的弯路。试想一个在实验室里把各种药物加到培养瓶的肿瘤细胞里观察杀伤的博士生怎么会明白到了癌症晚期，越杀肿瘤越伤病人的道理呢？曾经有个笑话，说一个新进实验室的年轻人第一天做药物筛选就发现了好几个完全毒死了肿瘤细胞的合成化合物。他激动地跑去告诉导师，奇怪自己运气怎么就这么好？导师并不激动，平淡地说你把漂白粉加到肿瘤细胞培养液里也能完全毒死这些细胞。其实这个杀死肿瘤＝治愈癌症的直线思维方式过去统治了，现在还在统治着我们的研究方向，占据着我们有限的研究经费和人力物力。比如说你知道有多少生物技术公司在津津乐道地研究着给予抗体的各种特异靶向药物？你知道有多少大大小小的公司在不停地筛选各种针对某个蛋白激酶的小分子靶向药物？有多少公司在不停地被创立去探索任何一种新的物理杀伤办法（比如说光动力杀伤，前体药物特异杀伤）。这些研究背后的思路是什么？概括地说是两个部分：1）以前的各种杀伤不够“有效”，不够“彻底”，所以没有完成大业；2）我们的新发现就是要弥补这个缺陷，达到更准确，更有效，更彻底的杀伤（同时还没有对正常细胞的非选择性伤害）。就算有人成功地找到了一个“更有效”，“更彻底”，还不伤害正常细胞的杀伤手段，能解决我们的问题吗？他们明白他们面临的最大难题是什么吗？从这些研究的内容看，我不认为他们明白。那么难题是什么呢？我在这个帖子里已经探讨过，但是大家不一定看得懂。那我就再说一遍（或者N遍）：难题是扩散灶在不确定的时间出现并快速诱发系统炎症和恶液质以及死亡。就是说，是复发和转移。虽然别人也说是“复发和转移”，但他们不明白为什么复发和转移如此难对付，所以只是知道棘手，但不知道为什么棘手。我跟他们的区别就在这里：我知道为什么不好办。所以我知道要千方百计地去防止扩散灶的出现和诱发的炎症。而我们发现最好的办法还是要靠自身曾经存在的特异性抗肿瘤免疫应答。剩下的问题就是如何检测，保住，放大，利用这个应答的问题了。难道不是这么回事吗？

比如说回答这个问题：为什么原发肝癌有些很大也没有严重的疼痛和梗阻（胆管），肝外转移以及恶液质死亡等经常在继发性肝癌（肝转移）中看到的现象。难道同样大小的肿瘤和肿瘤不同？为什么原发性肝癌可以做肝移植而继发性肝转移就“禁止”做肝移植？当然是临床发现继发性肝癌根本就治不了。化疗不行，介入不行，肝移植也不行。但这只是个观察，不是解释。我问过多个肝胆外科的专家们，没人能给我一个合理的答案。现在你们都看了我的帖子，如果真看懂了，你们就能够回答这个问题了（千万不要去医院卖弄，会吓着医生的，以为碰上高人，就不管你的病人了）。那么原发性肝癌最大的问题是什么？还是复发和转移对吧。那为什么不做手术的时候几年都没死人，做了手术只要出现复发和转移很快（3－6个月）就会死人？我的解释（在讲肝移植射频减负的时候讲过）是肝脏是免疫豁免器官，不允许启动免疫识别，只允许免疫攻击。所以原发的肝癌在肝脏内不会启动免疫识别。但是有可能大多数肝癌由于没有这个免疫压力选择，所以可以有非常高的免疫原性。高到只要出了肝脏在外周很快就被识别了。但是仅靠扩散出去的癌细胞数量不够，抗原量不够，不能维持一个强大到可以回到肝内彻底消灭原发灶的免疫应答，但又可以维持一个在肝外消灭扩散灶的应答。这样就形成了一个肿瘤躲在肝内，免疫看住肝外的平衡。但是肝内肿瘤的生长最终会造成机械梗阻和压迫，所以必须减负。肝移植之前如果使用射频等手段大量杀死一批肿瘤，造成抗原流失到肝外刺激一下肝外的过继免疫，结果就是这个激活的免疫回到肝内可以控制原发灶的反弹。反映到临床上就是所谓的病灶缩小并稳定在缩小的状态。那么了解了这个情况，现在来看一个理想化的治疗应该可以怎么做。既然切除原发灶以后最大的隐患是免疫失去抗原变成失效，那么我们就可以把切除的原发灶肿瘤并通过某种手段杀死然后保存。在术后的一段时间我们应该把保存的抗原（杀死的肿瘤）和疫苗佐剂混合后注射到皮下去维持原来就存在的那个肝外的抗肿瘤免疫应答，使之长期处于激活状态，随时消灭新出现的复发和转移。人体的皮肤是最好的抗原呈递器官，也是最敏感的激活免疫的位置。所以有可能使用很少一点肿瘤的碎片就能维持住肝外的抗肿瘤应答。根据扩散灶自发供血呈L曲线下降的规律，只要能在最初的一年到两年维持住过继免疫不衰亡，临床治愈的可能性就变得很大了。其实发表的文献中已经有过类似的尝试，只不过做试验的研究人员那时不是太清楚到底要干什么，所以做的有些欠考虑（抗原量和注射频率等考虑）。即便是这样，临床效果还是比较明显的。你们看，我不是反对手术，只是说手术要有目的，要清楚地明白手术的原因和目的（比如说取得抗原）。那样的话，有时候有些本来指南不认为该做的手术从取得抗原的角度来看就变得有意义了。

外行的两个小问题：
1、肝脏为什么不允许启动免疫识别，只允许免疫攻击？
2、如果扩散到肝脏外的癌细胞能被免疫识别，是否可以利用肝脏内的肿瘤来提供抗原，激发出强大的特异性免疫回到肝内彻底消灭原发灶呢？
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　　回答：
　　1）肝脏的功能之一就是把来自肠道的营养物质分解/合成。肠道里的外源蛋白如此之多，不应该在分解过程中启动免疫应答。所以肝脏里面不容易启动免疫应答（没有淋巴结）。这个也是为什么肝脏是最容易移植而不造成异体排斥的原因（70%以上的肝脏移植并不需要免疫抑制剂就可以存活）。
　　2）肝脏内的肿瘤除非大量死亡，很难把抗原送到肝外去。即便大量死亡，也要看是不是能吸引血液里的抗原呈递细胞进入肝脏肿瘤地区。死的方式似乎对抗原呈递细胞的来去有很大影响。介入似乎就很差（把血供断了，抗原呈递细胞怎么过去），射频似乎很有效（烧伤诱发的炎症？）